Modafinil Add-On in Treatment of Bipolar Depression

モダフィニルは、ナルコレプシーの覚醒促進剤として初めて承認され、その後、注意欠陥多動性障害（ADHD）のいくつかの対照試験で安全かつ有効であると認められた新しい化合物である。 Modafinilの生化学的メカニズムは、ドーパミンを放出するアンフェタミンなどの通常のADHDの薬理学的治療とは異なっています。 ADHDやナルコレプシーにおいて、モダフィニルがアンフェタミンやメチルフェニデートよりも優れているという研究はありませんが、動物実験やヒトでの研究においてモダフィニルは乱用の可能性が低いようで、そのため、個々の臨床医にとっても医療提供システムにとっても利便性が高いのです。

双極性うつ病は、双極性患者が人生の大部分を臨床的に重要なうつ状態で過ごし、現在の治療がこれらの双極性うつ病の管理に対して不適切であるというデータから、優先度の高い研究領域となっています。 Sachsらによる最近の研究(1)では、双極性障害の体系的治療強化プログラム（STEP-BD）において、気分安定薬のアドオンとしてsertralineまたはbupropionによる治療は双極性うつ病の治療には効果がないことが明らかにされています。 今回、Fryeらは、双極性うつ病におけるmodafinilの多施設共同試験について報告した。 この研究では、双極性障害で、気分安定薬による治療を継続しているにもかかわらず臨床的に重大なうつ病を有する患者85人を無作為に割り付けた。 モダフィニルのアドオン投与を指定された患者の44％が6週間以内に反応し、プラセボのアドオン投与を受けた患者の23％のみが反応し、有意差が認められました。

これまでの研究では、単極性うつ病に対するモダフィニルの有効性は認められていません(2) 。 これは、双極性うつ病では精神運動遅延の有病率が高く、そのためモダフィニルに反応しやすいことを反映しているのではないかと考えたくなります。 しかし、Fryeらの研究では、modafinilとプラセボを投与しても、疲労や眠気の指標に差はなかった。

躁転は、モダフィニルの方がプラセボよりも多くなかった。 しかし、モダフィニルの1日平均用量は174mg（最大200mg）に過ぎず、ナルコレプシーやADHDの研究では、時にはもっと高用量が使用されています。 過去に覚せい剤による躁病の既往がある患者は、Fryeらの研究からは除外された。 双極性うつ病に対するモダフィニルの臨床使用における躁病のリスクは、特に200mgを超える用量漸増が必要な場合、患者の過去の経歴に基づいて評価されるべきです。

この研究の患者の半数以上は、抗うつ剤も服用していました。 Sachsらの研究では、一部の抗うつ薬は双極性うつ病にほとんど効果がないことが示唆されているが(1)、Sachsらの研究に含まれていない他の抗うつ薬、特にノルアドレナリン再取り込み阻害作用の強い抗うつ薬が双極性うつ病に効果があることが示されている(3) 。 双極性うつ病における抗うつ薬の治療効果は時間とともに発現するものであり、Fryeらの論文では、抗うつ薬を投与されている患者のうち何人が長期間にわたって抗うつ薬を服用していたのか、あるいは試験の2週間前に服用を開始したのか、不明である。

本試験におけるモダフィニルの奏効率は44%であり、著者らは、双極性うつ病の抗うつ薬治療に関する過去のいくつかの研究における奏効率と同様であると指摘しています(4) 。 Fryeらの患者の半数以上は、すでに抗うつ薬と気分安定薬を服用していた。 奏効率は約23％で、抗うつ薬とプラセボを併用した場合とプラセボのみを服用した場合で差はなかった。 このことは、今回の患者群が抗うつ薬の失敗例であることを示唆しているかもしれないが、Sachsらによる研究（1）では、プラセボまたはbupropionやparoxetineで治療した双極性うつ病患者の奏効率約23％と同様である。 明らかに、双極性うつ病の診断基準を満たす患者群には多くの相違点があります。

本研究は二重盲検であったが，医師も患者も参加者全員が，覚せい剤様作用を持つ新薬の研究であることを知っていた。 この研究に紹介された適切な患者は、おそらく疲労、無気力、または精神運動遅延のために、本人や医師が刺激剤様化合物を必要としていると感じていたのだろうと思われる。 興奮や不眠が顕著な患者は、覚せい剤を投与される可能性のある研究に紹介されたり、参加に同意したりする可能性は低いであろう。

新しい化合物に関する小規模な研究者主導の研究では、肯定的な結果が得られても、より大規模な研究ではそれを確認できないことがよくあります。 小規模な陽性試験の後に、もっと大規模な試験で確認されるべきだとコメントするのは、かなり標準的なことです。 というのも、大規模な試験になると、研究者は、試験中の化合物に反応する適切なサブグループを選択する意欲を失うかもしれないからである。 Modafinilが双極性うつ病のいくつかの症例に有用であることは生物学的にもっともであり、85名の患者における今回の結果はこの可能性を裏付けるものである。 おそらく300人の患者を対象とした研究は、参加施設の募集能力にストレスを与え、患者の選択において差別的でなくなるように導くかもしれない。

この戦略は、一部の双極性うつ病患者に対するmodafinilの有用性についての決定的な知見につながらないかもしれません。 診断上の実体としての双極性うつ病に対するある治療法の統計的な有益性が、この異質な状態を持つすべての患者に関連すると仮定することは避けるべきです。 本研究の対象者は全員、mood stabilizerを服用していた。 気分安定薬の投与を開始することは、そのような治療を受けていない患者にとって最初の選択となるだろう。 Fryeらの患者の多くは1種類の気分安定薬を服用しており、Youngら(5)は、1種類の気分安定薬を服用中に双極性障害のうつ病が再発した場合、2種類目の気分安定薬を追加することがしばしば有効であることを示している。 Modafinilが高価な治療薬であることを考えると、venlafaxineのようなノルアドレナリンにも効果のある再取り込み阻害薬が適切な治療となる双極性うつ病患者もいるかもしれない(3)。

脳内のヒスタミンH3受容体を阻害することで生化学的に作用し、覚醒を誘発する治療法の前臨床試験がいくつか行われています。 しかし、モダフィニルは、H 3 受容体を遺伝子的にノックアウトしたマウスでも行動効果を発揮する(6) 。 ナルコレプシーでは異常が見られるが、双極性うつ病の生化学的メカニズムのキープレーヤーとは考えにくいユニークなペプチド神経伝達系であるヒポクレチン系（7）に、modafinilが働いている可能性がある。 したがって、Modafinilは双極性うつ病の非特異的あるいは対症療法的な治療薬と考えることができます。 最近の研究では、N -methyl- d -aspartic acid受容体に拮抗する麻酔薬ケタミン（8）や運動（9）など、多様な治療法がうつ病に有効であることが分かっています。 双極性障害の患者を救うには、仮説に縛られた考え方ではなく、症状に応じた考え方をすることが重要なのかもしれない。

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