Morphogenesis

Morphogenesis means the generation of form, and usually in the context of developmental biology where it means the generation of tissue organization and shape in animal and plant embryos (it also covers the generation of internal organization in complex single-cell organisms such as Acetabularia – an area not discussed here). したがって、形態形成は、上皮管が腺でどのように分岐するか（図1）、神経がどのように標的へ移動し認識するか、間葉系細胞が集まって前筋肉や前骨の凝縮を形成するか、腱が適切な骨に結合するか、細胞が形を変えるかといった一見単純な問題を扱っているのである。

形態形成は、骨がどのように形作られるのか、初期の哺乳類の心管がどのように自己と関連する血管を再編成して4室の成体心臓を生み出すのかなど、いくつかの協調した形態形成過程を伴うより複雑な問題も扱います。 つまり、生物学的形態形成と発生解剖学に関係するあらゆることを網羅している。

形態形成は、すべての発生を特徴づける、相互に関連する4つの重要な事象の1つです。

1. パターニング。
   1. パターン化：空間全体にわたる将来のイベントの位置の設定 (さまざまなスケールで)
   2. タイミングの制御。 イベントがいつ起こるかを調節する「時計」メカニズム。 時計は体節など個々の組織の形態形成を直接制御することができ、事象の相対的なタイミングの変化（異時性）は新しいボディプランの進化を推進することができる
   3. 細胞の分化。
   4. 細胞分化：細胞の発現遺伝子セット（分子表現型）の変化
   5. 形態形成。 組織の構成と形状を生成するプロセスであり、通常はタイミングとパターニングの下流にある反応である。

   これらの各プロセスは通常、ある組織から別の組織へのシグナル伝達を伴い、シグナルはタンパク質活性や遺伝子発現の変化をもたらし、細胞自律型であったり細胞の協力を必要としたりする事象（変化の原動力）を発生させます。

   「形態形成は重要である」

   • 組織の構成に関与し、それゆえ生物の解剖学、生理学、行動の多くを担っています。
   • 形態形成に影響を与える変異は、人間の多くの先天性異常を支えます。
   • 形を変える変異は選択圧の下で種の適性を変え、その結果進化的変化を促します。

   「形態形成は研究が難しい」。

   1. 重要なイベントの多くは、器官の原型が小さく、研究が困難な初期の発生時に起こりますが、現在では遺伝子操作により、非常に小さな胚を持つショウジョウバエなどの生物で形態形成を研究することができます。
   2. ほとんどの組織は試験管内ではその形態をあまり形成しないため、標準的な実験操作にアクセスできない。
   3. 形態形成の本質的な複雑さ（下記参照）が、実験を困難にしている。
   • Contents
   • The Basics
   • 参加細胞
   • 現在の状況
   • See Also

   Contents

   • 1 The Basics
   • 2 The participating cells
   • 3 Experimental approaches
   • 4 The bigger picture
   • 5 The current situation
   • 6 References
   • 7 See Also

   The Basics

   Tissue organization arises from cells exhibiting a set of well-defined morphogenetic behaviors (the morphogenetic toolkit – Table 1) that include movement, shape change, differential growth and apoptosis (programmed cell death). Differential growth is particularly important in plant morphogenesis, not considered here, where there is no cell movement (except by pollen tubes) and little apoptosis.

   形態形成の規模としては、単一細胞の移動（たとえば、1 分間に約 1 ミクロンの速度で動く神経堤細胞）を通じた細胞内構造（糸状体など）の編成から、単純な心管が（マウスの場合）数日かけて 4 室の器官に再構成される複雑な折り目を実現する、数千個の細胞の協調活動まで、さまざまな事象が挙げられます。

   体内のあらゆる組織の発達に形態形成が関わっているため、膨大な文献があります。 この記事では、包括的であろうとせず、発生解剖学のいかなる例も詳細に検討しようとせず、基本を提供することだけを目指します（形態形成機構の分子的基盤の詳細は、Davies 2005に記載されています）。 具体的な書評はPubmedやGoogleで探すことができるし、形態形成について論じた教科書もある。 形態形成の教科書としては、Slack (2005) (良い入門書)、Gilbert (2006) (広い範囲)がある。 1990年以前の資料については、Bard (1990)を参照されたい。

   この記事では、形態形成の細胞プロセスを議論します。これらのプロセスの分子基盤は、形態形成の細胞メカニズム

   参加細胞

   初期胚の細胞タイプの3つのクラスは、幾何学に基づいて区別できます：

   1D: このクラスでは単一細胞をカバーし、それらの最も重要な形態形成プロセスは移動です。 神経堤細胞、始原生殖細胞、体節誘導体などがその例で、この分野は大きな関心を集めている。 胚内の細胞の移動方向は、軌道（接触誘導とハプトタクシスの表1参照）、シグナル勾配（走化性）、あるいは境界の相互作用によって制御されている。 生体内の細胞移動を解析する際の重要な問題は、どの細胞が移動を開始するのか、移動を開始するためのシグナル、移動経路の性質、停止の様式を特定することである。 この分野の研究は、特定の細胞集団を遺伝子組み換えマーカー（β-ガラクトシダーゼ、緑色蛍光タンパク質など）で標識し、発生を通じてその移動を追跡できるようになったことで強化されています。

   2次元（実際には細胞のシート）。 偏光した単層上皮細胞は、隣の細胞と強い横方向の接着を行い、他の細胞が接着できる基底膜を分泌し、他の細胞が接着できない頂膜表面を維持する（これが単層を維持する理由である）。 上皮シートは、境界面（例えば、体腔の表面外胚葉や中皮内膜）や管（例えば、腸）を形成し、樹状突起（例えば、腎臓集合管系）（図1））を形成する（図1）。 内皮は血管系の管を形成し、解剖学的には上皮に似ているが、異なる接着分子やマトリックス分子を用いている。 上皮と内皮の最も重要な形態形成過程は、折り畳み、移動（例えば、胃形成と上皮形成）、制御された成長（例えば、管の延長と分岐）、収束伸展（細胞の形と隣接関係の変化を通じて、管とシートがその形を変えることができるメカニズム-例．

   3次元: 細胞群 (通常は間葉系) で、表面全体にわたって他の同様の細胞と直接的または間接的 (例: 細胞外マトリックス分子を介して) に接着できるため、一般に3次元の関連性で発見されることがあります。 多くの間葉系細胞は原始的であり、凝縮して様々な細胞型（真皮、軟骨、骨、筋肉、腱など）に分化する前に、一つ以上の形態形成過程（例えば運動）を経て組織構成の基本的足場を作ることになる。 後の形態形成は、この足場の上に構築される。

   

   

   図2: 腎管に付着した2つの間葉系凝集体（赤）を持つ初期（E13）マウス腎臓の共焦点顕微鏡写真：上のものは、ネフロンになる過程で、すでに内腔を形成し基底膜（緑）を作っている。 この写真は、上皮が間充織の3Dマトリックス内で2Dの構造を形成する方法を強調しています。

   上皮と間充織の細胞は時々お互いに変化し、関連する3Dの<> 2D 変換により間充織塊はルーメン（例…）を獲得するよう強いられます。また、上皮細胞は左右の接着を失うため、剥離し、シートから移動します（神経堤細胞の移動、体節の破壊など）。 もちろん、ほとんどの機能的組織は、間葉系細胞、上皮系細胞およびそれらの誘導体と、神経組織および血管組織からなる複雑な3次元構造体である。

   実験的アプローチ

   形態形成を研究するための最初の主要なアプローチは、細胞の内在的な形態形成の特性を見ることでした。 Townes and Holtfreter (1955 – 古典) は、両生類の胚組織の混合物からの細胞のランダムな凝集体が、自分たちの細胞タイプに分類するだけでなく、何らかの構造を生成することを示しました。

   第二のアプローチは、実験的に操作可能な培養組織で発生する細胞の挙動を分析することでした。 ニワトリや両生類の胚は比較的大きく、アクセスしやすいので、形態形成の研究（神経堤や神経の移動、角膜の発達、胃形成、上皮の形態形成など）のモデル種として選ばれてきましたが、透明なウニ（その胃形成など）やマウス胚（特に管状腺：腎臓、唾液腺、肺など）でも研究が行われてきました。

   

   

   図3：形態形成運動のいくつかの基本モードです。 (Slack (2005)より、許可申請中）

   このすべての実験的研究は、細胞が組織構成を生成する際に使用できる一連の特性（図3）の解明で最高潮に達し、それは「形態形成ツールキット表1」と呼ばれることができます。

   形態形成の一般的な領域における現在の研究のほとんどは、

   • これらのツールの分子的基盤に焦点を当てています。
   • 細胞が特定の組織を作るためにこれらのツールのどれを使うか、そしてそれらをどのように使うか。

   どちらのアプローチも、遺伝子操作によって組織構成の変化や特定の細胞のマーキング（例：緑色蛍光タンパク質による）をもたらしたトランスジェニック動物の利用を利用しています。 このような分子的アプローチは、マウス Musculis、ゼブラフィッシュ Brachidanio rerio、ミバエ Drosophila melanogaster、および回虫 Caenorhabditis elegansといった主要モデル生物すべてに対して使用することが可能である。

   The bigger picture

   組織の形態形成の完全な調査は、常にその発生解剖学的構造の詳細な理解から始まります。

   1. 「形態形成の基盤となる細胞組織」を発見するための実験がそれに続きます。
   2. 「形態形成を開始するシグナルと、開始する細胞および受容する細胞」を発見します。 これについては多くのことが知られている（Gilbert参照）。 シグナルの例としては、成長因子GDNFがあり、マウスの腎臓の形態形成と、腸管神経系を形成する神経堤細胞によるマウスの腸の植民地化の両方を開始させるものである。
   3. 「組織形成を促進する細胞ベースのプロセス」この明確に定義されたセット（形態形成ツールキット表1）には、しばしば細胞が協調的に行動することが含まれますが、その方法についてはほとんど分かっていません。
   4. 「細胞プロセスの分子ドライバー」 形態形成は、細胞表面（例えば接着分子）と細胞骨格に関わる限られた数の分子メカニズムによって駆動される動的なプロセスである。
      1. 細胞骨格内のアクチン収縮 これは、細胞運動、上皮の折りたたみなどの分子基盤を提供します
      2. CAMを介した細胞の凝縮。 骨、筋肉、軟骨などの発生の最初のステップとなる。
      3. Contextual growth ニワトリの目の毛様体やヒトの脳の上皮の座屈は、固定した境界線に制約された成長によって駆動される。
      4. グリコサミノグリカンの水和 これは空洞を生成することができる（例えば、その膨張は眼の前室と後室、関節の滑膜空洞、初期の心臓の心臓ゼリーに責任がある）。
      5. 細胞の分化 間葉系細胞が上皮系になる場合、3Dの塊から2Dのシートに再編成される（逆も同様。例：初期のネフロン形成 – 図）。
      6. その他の臨時の力 初期の心臓における血流は 2 つの流れに押し出され、流出路の心内膜管に対するそれらの別々の圧力がこの軟組織を歪め、渦巻き状の隔壁の形成につながります
   5. 形態形成過程の終了方法 これについてはほとんど注目されていませんが、2 つの例が可能性を示しています
   • 主要遺伝子がダウンレギュレーションされる。 これはヒアルロニダーゼによって分岐形態形成が促進される唾液腺で起こる。 この酵素が失われると、枝分かれは停止する。
   • 新しい構造は本質的に安定である。 興味深い例はeph-ephrin相互作用によって媒介される境界の形成である。 eph+細胞が適切なephrin+細胞と接触すると、両方の細胞の移動活性が阻害され、細胞種の混合が抑制されるのである。

   現在の状況

   形態形成は、70 年代および 80 年代初期には重要な研究分野でしたが、その後、開発研究の焦点が分化を制御するネットワークに関わる遺伝子を発見し研究することに移り、活動は衰退していきました。 現在、形態形成が再び議題に上っているのには、3つの理由がある。

   1. 分子遺伝学的手法を形態形成の分析に適用できるように、組織構成を制御する分子（エフやエフリンなど）の発見
   2. 分子の形態形成的役割を検証できるトランスジェニックマウス技術の開発
   3. 組織工学の発展（形態形成の知識を応用して臨床医学に役立つ構造を作る）

   。

その結果、21世紀の最初の10年間で、形態形成の分子の基本について多くのことが説明されましたが、それらが細胞レベルでどのように統合されているかについてはあまり知られていません。

• 機能する神経系を作るために、神経細胞がどのように組織化されるか
• 心臓、耳、腸に見られるような複雑な形状に上皮がどのように再配列されるか

私たちの理解が非常に限られている主要分野があり、解決すべき問題があります。

どのようにして、単なる凝縮にすぎない間充織細胞が、筋肉や骨を形成し、そのために必要なすべての複雑な形ができるのか。

筋肉、腱、骨、靭帯はどのように組織化され、統合されるのか。

これらの質問のいくつかは、先にあげた形態形成の定義を超えていることに読者はお気づきでしょう。 それはそれとして! 発生は難しいテーマであり、その境界はあいまいで、分子の洞察は私たちの考えを変えます。 しかし、今はこのテーマにとってエキサイティングな時期であり、伝統的な実験手法と分子実験手法を巧みに組み合わせることで、特定の組織がどのようにその形態を獲得するかを調べるアプローチに革命を起こすことができるだろう。

形態形成について論じた有名な書籍をいくつか紹介します（Townesの論文は今でも読む価値があります）。 Detailed research articles are cited in the Table 1 subpage, while reviews can be found via Pubmed.

• Bard, JBL (1990) Morphogenesis: the cellular and molecular processes of developmental anatomy Cambridge University Press.

• Davies JA (2005) Mechanisms of Morphogenesis. Academic Press

• Gilbert SF (2006) Developmental Biology (8th edn.). Sinauer Ass.

• Slack J (2005) Essential Developmental Biology (2nd edn) Blackwell Publishing.

• Townes and Holtfreter (1955) Directed movements and selective adhesion of embryonic amphibian cells. J. exp Zool. 128:53-120.

Internal references

• Valentino Braitenberg (2007) Brain. Scholarpedia, 2(11):2918.

• Jamie Davies (2008) Cellular mechanisms of morphogenesis. Scholarpedia, 3(2):3615.

• Olaf Sporns (2007) Complexity. Scholarpedia, 2(10):1623.

• John B. Furness (2007) Enteric nervous system. Scholarpedia, 2(10):4064.

• Hans Meinhardt (2006) Gierer-Meinhardt model. Scholarpedia, 1(12):1418.

• Hermann Haken (2007) Synergetics. Scholarpedia, 2(1):1400.

See Also

Cellular mechanisms of morphogenesis, Gierer-Meinhardt model, Pattern formation, Self-organization, Synergetics