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アルパース症候群として現れるミトコンドリアDNA（mtDNA）枯渇症候群4A（MTDPS4A）は、染色体15q26上のミトコンドリアDNAポリメラーゼγ（POLG；174763）をコードする核遺伝子におけるホモ接合または複合異型変異によって起こるため、このエントリでは数字記号（＃）が使われています。
Description
ミトコンドリアDNA枯渇症候群-4A（Alpers症候群としても知られる）は、乳児や幼児における精神運動遅延、難治性てんかん、肝不全の臨床三徴によって特徴づけられる常染色体劣性の疾患である。 病理所見では、反応性アストロサイトーシスを伴う大脳灰白質における神経細胞消失と肝硬変が見られる。 本疾患は進行性であり、多くの場合、3歳以前に肝不全またはてんかん重積状態により死亡します（Milone and Massie, 2010による総説）。
一部の罹患者は、軽度の間欠性3-メチルグルタコン酸尿症およびミトコンドリア酸化的リン酸化の欠損を示すことがある（Wortmannら、2009）。
常染色体劣性mtDNA枯渇症候群の遺伝的異質性の議論については、MTDPS1（603041）を参照されたい。
アルパース症候群に特徴的な神経病理学的変化、すなわち層状皮質壊死は、FARS2遺伝子（611592）の変異による複合酸化的リン酸化欠損14（COXPD14；614946）およびNARS2遺伝子（612803）の変異によるCOXPD24（616239）の一部の患者でも見られることがある。
臨床的特徴
Bernard Alpers (1931) は、難治性全般発作を特徴とする1ヶ月間の病気を持つ4ヶ月齢女児の神経病理と臨床特徴を記述しました。 彼はこの疾患を「大脳の灰白質のびまん性進行性変性」と名づけた。 Morse（1949）は遺伝性ミオクローヌスてんかんの兄妹を報告し、後にFordら（1951）はAlpers（1931）の症例と同様に「小児期の大脳灰白質の家族性変性」から発症したと報告した。 家族性の症例はPalinskyら(1954)やChristensen and Hojgaard(1964)によっても報告されている。
Alberca-Serranoら（1965）は、6人兄弟のうち4人が無酸素脳症による痙性片麻痺に罹患した家族を報告し、「Alpers症候群」と名づけた。 両親は無関係である。 父親の親戚の何人かは同じ病気を持っていたかもしれない。 すべての患者は感染症に反応し、激しい痙攣を起こした。 著者らは、これは家族性のものであり、大脳の損傷は無酸素状態による二次的なものであると示唆した。
ブラックウッドら（1963）は、肝硬変に伴うびまん性大脳変性症（アルパース病）を持つ2人の兄弟を報告した。 Wefring and Lamvik (1967)は、生後11ヶ月と14ヶ月に痙攣を起こし、その後進行性の低血圧、痴呆、黄疸が4週間と2週間続いて生後15ヶ月と20ヶ月で死亡した兄と姉について述べている。 アルパース病の典型的な所見に加え、肝臓には線維化、炎症、胆管増殖を伴う広範な萎縮がみられた。 診断は剖検で行われた。
サンドバンクとラーマン（1972）は、進行性の精神遅滞、発作、硬直、大脳皮質の変性を特徴とするアルパース病の3人の兄弟を報告した。 神経病理学的検査では，大脳皮質の神経細胞の消失とアストログリアの増殖を伴う無秩序化がみられた． 大小さまざまな異常なミトコンドリアが認められ，一部は電子密度の高い封入体を伴っていた． 著者らは常染色体劣性遺伝を示唆した。
Huttenlocherら(1976)は2人の兄弟姉妹にそれぞれ2人の患児がいることを報告した。 臨床的特徴は、運動発達の遅れの早期発症（平均2歳）、嘔吐、多巣性発作、てんかん状態、昏迷、低血圧、麻痺、CSF蛋白増加、および肝疾患の後期の発症であった。 原因不明の発熱が断続的に起こることが多かった。 3歳以上生存した例はない． 病理学的検査では，脳では神経細胞の消失を伴う大脳灰白質の変性と反応性アストロサイトーシス，肝臓では脂肪の蓄積と肝硬変が認められた． 著者らは無酸素脳症の考えを否定し，本症は常染色体劣性遺伝の家族性疾患であることを示唆した． Huttenlocherら(1976)は、Alpers (1931)が報告した症例を含め、以前に報告されたいくつかの症例では肝の病変が見られなかったことを指摘している。
ハーディング（1990）は、32人の患者におけるアルパース症候群の臨床的、神経学的、電気生理学的、病理組織学的特徴をレビューしている。 出生時は通常正常で、乳児期には若干の発達遅れがあり、しばしば筋緊張低下や嘔吐の発作を伴う。 発作性疾患は通常突然発症し、肝疾患の臨床的徴候は後に現れることが多かったが、生化学的徴候は発作の発症前に存在することもあった。 脳波と視覚誘発電位は異常であった。 ほとんどの患者は3歳未満で死亡した。 まれではあるが、25歳までの遅発性発症もあった。 また、視覚障害を有する患者もいた。 肝臓の病理所見は，脂肪性変化，胆管構造異常，線維化などであったが，抗けいれん薬治療とは無関係であった． 神経病理学的所見では、重度の皮質神経変性とアストロサイトーシスが認められた。 26家族中12家族が罹患しており、そのうち1組は双子であった。
Frydmanら(1993)は2家族8人の症例を報告した。 最初の家族の発症は出生前であり，診察を受けた4人の患者には，重度の小頭症，子宮内発育遅延，後背位，関節制限，胸部変形などの胎児アキネジアの典型的な症状が認められた。 2番目の家系は早期の乳児型であった。 患児全員に小顎症がみられ、1名に胎児期の運動障害所見がみられ、他の家系でみられた所見と同様であった。 小頭症は出生時には軽度であったが、年齢とともに進行した。 難治性の新生児けいれん、嚥下障害、肺炎が両家の患者の臨床経過を複雑にし、すべての乳児が生後20カ月までに死亡した。 両家とも生化学的、代謝学的検査は正常であり、コンピュータ断層撮影による広範な進行性脳萎縮と典型的な組織学的所見によって診断が支持された。例えば、頭頂葉皮質はスポンジー状態で、ニューロンの重度の損失が局所的に強調されていた。 小脳皮質では、ほとんどすべての顆粒細胞の高度な喪失とプルキンエ細胞の持続的な喪失が見られた。 樹状突起の配列の異常も見られた。 両家ともイスラエル・アラブ系の民族で、両親は両症例とも第一世代のいとこであった。
ハーディングら（1995）は、17歳と18歳の血縁関係のない2人の少女が、進行性の脳症、視覚症状、複数の種類の薬剤耐性発作、肝不全を起こした珍しい事例を報告しました。 脳画像では後頭葉に病変があり，脳波ではポリスパイクを伴う徐波が認められた． 両者とも急速な変性経過を示し、発症から8カ月以内に死亡した。
De Vriesら（2007）は、POLG変異によるAlpers症候群の無関係な3人の患者を報告した。 発症時の年齢は4～8か月であり、全員が生後17か月までに死亡した。 全員が重度の成長障害，発達遅延，筋緊張低下，発作，肝不全を示した。 2例に脳脊髄形成遅延，1例に脳萎縮がみられた． 尿中アミノ酸は，トリカルボン酸サイクルの中間体，3-メチルグルタコン酸尿，エチルマロン酸尿，ジカルボン酸尿，高乳酸値など，さまざまなパターンがみられた． また、3名ともATP産生が著しく低下しており、ミトコンドリアの酸化的リン酸化の欠陥と一致する。
Wiltshireら（2008）は、難治性てんかんと軽度の不器用さの最近の発症を呈した17歳の少女を報告しました。 発達段階、知能、視力、聴力は正常であった。 その後2ヶ月間、てんかんの状態や脳症で入院を繰り返し、記憶障害、不明瞭な言語、片麻痺など段階的な神経学的悪化がみられました。 様々な抗けいれん薬による治療が行われたが，肝機能の悪化が進行した． MRIは当初正常であったが，皮質，皮質下白質，基底核にT2強調像の信号増加を認め，進行性の異常を呈した． 神経症状に続発する呼吸不全のため17歳9カ月で死亡した。 遺伝子解析の結果，POLG遺伝子の複合ヘテロ接合型変異が同定された．
様々な重度の神経学的欠陥を持つ136人の子供の中で、Isohanniら（2011年）は、複合ヘテロ接合POLG変異を持つ6家族から7人の患者を同定した。 発症は急性または亜急性であり、多くの場合、感染症が先行していた。 難治性てんかんと肝障害を伴う重症脳症の表現型であったが、肝障害を伴わない1名の患者を除いては、全員が肝障害を有していた。 バルプロ酸に暴露された患者はすべて致命的な肝障害を発症した。 Isohanniら（2011）は、POLG遺伝子変異は小児の孤立性てんかんや運動失調の一般的な原因ではないが、肝障害を伴う進行性てんかん性脳症を有する小児ではPOLG遺伝子を調査すべきと結論している。
臨床的多様性
Kurtら（2010）は、精神運動遅延、発作、肝臓疾患を伴うPOLG関連肝性脳障害で、最もAlpers症候群に一致する4人の患者を報告した。 血縁関係のない女児と男児は、P1073L（174763.0022）とA467T（174763.0002）の複合ヘテロ接合体であった。 両者とも発達の遅れがあった． 女児は出生時に低身長で，後に低身長，神経感覚性難聴，セリアック病，肝線維化を伴う肝機能障害，運動障害を伴う消化管仮死を呈し，対立遺伝子疾患のMNGIE症候群（MTDPS4B；613662）を思わせるものであった． 脳MRIでは大脳基底核と距骨に信号異常が認められた。 9歳で死亡した。 男児は昏睡を伴うてんかん重積状態，胆汁うっ滞，視神経萎縮，胃潰瘍を伴う過形成性胃症を呈し，3歳4カ月で死亡した． さらに，2人の男児はそれぞれP1073LとW748S（174763.0013）とG848S（174763.0006）の複合ヘテロ接合体であった． 1人の小児は，運動性チックと言語性チックを伴う重度の注意欠陥・多動性障害，昏睡とミオクローヌスを伴うてんかん状態，肝機能障害，大脳，視床，小脳，基底核に空洞症を有していた． 13歳で死亡した。 もう一人の子どもは、成長不良、低血圧、発作、腸管運動低下がみられ、生後10ヶ月で死亡した。 Kurtら（2010）は、POLG変異に関連する表現型の多様性を強調し、それぞれの関連する障害で様々な徴候や症状が起こりうることを指摘した。 4人の子供のうち3人は胃腸運動障害を有しており、P1073L変異がその特定の特徴と関連している可能性が示唆された。
Biochemical Features
ピルビン酸代謝とNADH酸化に障害を持つ症例（Gabreelsら（1981、1984））が報告されている。
mtDNA枯渇とアルパース症候群の患者において、Naviauxら（1999）は、呼吸鎖複合体I、II/III、およびIV活性のグローバルな低下とミトコンドリアDNAポリメラーゼγ活性の欠乏を見いだした。
Gauthier-Villarsら（2001）は、アルパース症候群の4人の無関係な患者の肝臓で、ミトコンドリア呼吸鎖の異常を確認した。 1人は複合体Iの欠損、もう1人は複合体IVの欠損、そして2人は複合体IとIVの複合欠損を有していた。
Molecular Genetics
NaviauxとNguyen（2004）はPOLG遺伝子における突然変異（E873X；174763.0008）に対してホモ接合であるアルパース症候群患者3人を報告した。 その後、彼らはアルパース症候群の1家族から2人の罹患者がPOLG遺伝子の2つの変異を持つ複合ヘテロであるとする訂正を発表した（Naviaux and Nguyen, 2005）。 E873XとA467T（174763.0002）である。 Naviaux and Nguyen (2005)は、POLG遺伝子に共通の4bp挿入が存在するため、最初の結果が正しくなかったと述べている。 この家族の臨床的特徴はNaviauxら(1999)によって記述されていた。
アルパース症候群の4人の患者において、Davidzonら（2005）はPOLG遺伝子の2つの変異（174763.0006と174763.0013）に対する複合ヘテロ接合を同定しました。 3人の患者の肝生検では、87％から94％のミトコンドリアDNAの枯渇が認められ、4人全員がmtDNAをコードする呼吸鎖複合体の活性低下を示していた。
フェラーリら（2005）は、アルパース症候群の8人の患者において、POLG遺伝子における変異を同定した。
Genotype/Phenotype Correlations
Nguyenら（2005）はPOLG遺伝子のA467T変異（174763.0002）に対してホモ接合であるAlpers症候群の子供を報告した。 この障害を持つ他の子供とは異なり、彼は8.5歳での遅い発症と9歳での死亡を示した。
二重性POLG変異を持つ24人の子供（うち21人がアルパース症候群の臨床診断を受けた）由来の細胞表現型の研究において、Ashleyら（2008）は、細胞のmtDNA量が遺伝子型を反映していることを発見しました。 肝臓や筋肉でmtDNAが枯渇している人は、ポリメラーゼ領域かエキソヌクレアーゼ領域のどちらかの触媒領域に少なくとも1つのミスセンス変異かナンセンス変異があった。 詳しく分析した10人の患者のうち4人は、線維芽細胞で進行性のモザイク状のmtDNA枯渇パターンを示し、全員がPOLG触媒ドメインの二重変異を有していた。 これらの患者は、1歳前の早期発症、肝障害、そして16ヶ月齢までに死亡するという重篤な臨床表現型を有していた。 これらの患者の細胞は呼吸鎖の欠損を示した。 リンカー領域に2つの変異を持つ患者は、mtDNAの枯渇を示さず、小児期または青年期に発症し、肝障害はほとんどなく、表現型は最も軽度であった。 また、この研究では、mtDNA枯渇患者において、細胞培養での連続継代に伴い平均mtDNA量が減少することが判明し、Ashleyら（2008）は、mtDNA複製が停止した結果と推測し、ミトコンドリア複製にPOLGの両方の触媒作用が必要であることを示している。
Heterogeneity
Genetic Heterogeneity
Wortmannら（2009）は、肝・脳症候群を伴う軽度の間欠的3-メチルグルタコン酸尿を持つオランダ系2人とドイツ系1人の無関係な患者3人の報告を行った。 最初の患者は出生時に表皮下出血と両側の軽度の脳室周囲白質軟化症があった。 生後3.5カ月でてんかん，高血圧，精神運動発達遅滞を呈した． 2歳以降，原因不明の脳症（atonia, apneas, stupor）を呈した． 脳MRIでは，軽度の脳室周囲白質軟化症，脳室の不規則な拡大，脳梁の勾配，部分的な多発性硬化症が認められた． また，一過性の肝酵素上昇を認め，肝障害を示唆した． 脳症状態のまま心肺停止となり，3歳で死亡した． 2例目は妊娠26週で出生し，子宮内発育遅延を呈した． てんかん，精神運動発達の遅れ，低体温，高体温，痛みへの抵抗，高度成長障害を伴う小児脳症であった． 9歳のとき，バルプロ酸投与後に片麻痺を伴う脳卒中様発作を起こした． 肝機能障害を伴う多臓器不全も併発したが、回復した。 3例目は，重度の小頭症，異形性，精神運動遅延，無発達，筋緊張低下，てんかん，発育不全であった． 彼女は高熱，肝機能障害，難治性発作の再発に苦しみ，2歳半で死亡した． これらすべての患者の生化学的研究により、ミトコンドリアの酸化的リン酸化の欠陥が示唆された。 この疾患の分子的基盤は確立されていないが、Wortmannら（2009）は、この患者がAlpers症候群のDe Vriesら（2007）が報告した患者と同様の表現型であることを指摘した。
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History
アルパース症候群のレビューでHarding (1990) が述べたように、過去にこの疾患の病名、病因、診断に関して多くの混乱があった。 出生時の無酸素状態や病気が原因と思われる報告例もあれば、正常な出生で家族性に発症する例もあった。 また、脳障害は難治性発作や肝毒性によるものとされ、肝障害は抗けいれん薬によるものとされる例もあった。