薬物療法群。 糖尿病に使用される薬物。 ジペプチジルペプチダーゼ4（DPP4）阻害剤、ATCコード。 A10BH03
作用機序・特記事項
サキサグリプチンは、高い活性（Ki：1.3 nM）を有し、可逆的かつ競合的なDPP4阻害剤である。 2型糖尿病患者において、サキサグリプチンの投与により、24時間DPP4酵素活性が阻害された。 経口ブドウ糖負荷後、このDPP4阻害作用により、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）やグルコース依存性インスリン分泌促進ポリペプチド（GIP）などの活性インクレチン ホルモンの循環濃度が2～3倍上昇し、グルカゴン濃度の低下、グルコース依存性β細胞の反応性上昇によりインスリンとCペプチド濃度が高くなることが確認されまし た。 膵β細胞からのインスリンの上昇と膵α細胞からのグルカゴンの減少は、空腹時血糖値の低下と経口ブドウ糖負荷または食事後の血糖上昇の抑制と関連していた。
臨床効果および安全性
無作為化対照二重盲検臨床試験（開発および市販後の経験を含む）において、17,000人以上の2型糖尿病患者さんがサキサグリプチンの治療を受けています。
血糖コントロール
サキサグリプチンの血糖コントロールへの影響を評価するために実施された6つの二重盲検比較臨床安全性・有効性試験において、サキサグリプチンを投与した3,021人を含む合計4,148人の2型糖尿病患者さんが無作為抽出された。 サキサグリプチン5mg1日1回投与は、単剤投与、メトホルミンとの併用（初期治療または追加治療）、スルホニルウレア剤との併用、チアゾリジンジオン剤との併用において、プラセボと比較してヘモグロビンA1c（HbA1c）、空腹時血糖値、食後血糖値（PPG）に臨床的・統計的に有意な改善を示した（表2を参照のこと）。 また、サキサグリプチンによる体重の変化は明らかではなかった。 HbA1cの低下は、性別、年齢、人種、ベースラインの肥満度（BMI）などのサブグループで見られ、ベースラインのHbA1cが高いほど、サキサグリプチンによるベースラインからの調整後平均変化率が大きくなりました。
サキサグリプチン単剤療法
2型糖尿病患者におけるサキサグリプチン単剤療法の有効性と安全性を評価するために、24週間の二重盲検プラセボ対照試験が実施されました。 両試験において、サキサグリプチン1日1回投与は、HbA1cを有意に改善した（表2参照）。
メトホルミン併用療法
メトホルミン単独療法で血糖コントロールが不十分（HbA1c 7-10%）な患者を対象に、メトホルミンと併用したサキサグリプチンの有効性と安全性を評価する24週間のプラセボ対照試験が実施されました。 サキサグリプチン（n=186）は、プラセボ（n=175）と比較して、HbA1c、FPG、PPGに有意な改善をもたらしました。
サキサグリプチン5mgとメトホルミンによる治療後のHbA1c、PPG、FPGの改善は102週目まで維持されました。 プラセボ＋メトホルミン（n=15）に対するサキサグリプチン5mg＋メトホルミン（n=31）の102週目のHbA1c変化率は-0.8％であった。
メトホルミンへのサキサグリプチンアドオンとSUアドオンの比較
血糖コントロール不良（HbA1c 6.0）の患者858例を対象に、サキサグリプチン5mgとメトホルミンの併用（428例）とスルホニル尿素（グリピジド、必要に応じて5mgから20mgまで増量、平均用量15mg）併用（430例）の有効性と安全性について52週にわたって検討されました。5～10％）を対象に、メトホルミンとの併用療法を実施した。 各治療群の平均メトホルミン投与量は約1900mgであった。 52週間後のper-protocol解析では、サキサグリプチン群とグリピジド群のベースラインからの平均HbA1c低下率は同等であった（それぞれ-0.7％ vs. -0.8%、両群のベースライン平均HbA1cは7.5％）。 Intent-to-treat解析では、一貫した結果が得られた。 FPGの減少はサキサグリプチン群でやや少なく、試験開始後24週間の間にFPGの基準に基づく有効性の欠如による中止がより多く見られた（3.5％対1.2％）。 また、低血糖の発生率は、サキサグリプチン群が3％（13例19イベント）、グリピジド群が36.3％（156例750イベント）と、有意に低い割合でした。 体重は、サキサグリプチン投与群がベースラインから有意に減少したのに対し、グリピジド投与群は増加した（-1.1kg vs. +1.1kg）。
メトホルミンへのサキサグリプチン併用とメトホルミンへのシタグリプチン併用の比較
メトホルミン単独投与で血糖コントロール不十分な患者801例を対象に、サキサグリプチン5mgのメトホルミン併用（403例）とシタグリプチン100mgメトホルミン併用（398例）について18週間の試験を実施し、有効性と安全性を検討しました。 18週間後のHbA1cのベースラインからの平均減少率において、サキサグリプチンはシタグリプチンに非劣性であった（per-protocolおよびfull analysisの両セットにおいて）。 プロトコールごとの解析では、サキサグリプチン、シタグリプチンのベースラインからのHbA1c低下率はそれぞれ-0.5％（平均値および中央値）、-0.6％（平均値および中央値）であった。 また、確認用フル解析セットでは、サキサグリプチン、シタグリプチンの平均値はそれぞれ-0.4％、-0.6％、中央値は両群とも-0.5％の減少であった。
初期治療としてのサキサグリプチン＋メトホルミン併用療法
血糖コントロール不良（HbA1c 8～12％）の未治療患者における初期併用療法としてサキサグリプチン5mgとメトホルミン併用療法の有効性と安全性を24週間かけて検証した。 サキサグリプチン5mgとメトホルミンの併用療法（n=306）の初回治療は、サキサグリプチン（n=317）またはメトホルミン単独（n=313）の初回治療と比較して、HbA1c、FPG、PPGに有意な改善がみられた。 ベースラインから24週目までのHbA1cの減少は、ベースラインHbA1cで定義されたすべての評価サブグループで観察され、ベースラインHbA1cが10％以上の患者においてより大きな減少が観察された（表2参照）。 サキサグリプチン5mgとメトホルミンの初回投与によるHbA1c、PPGおよびFPGの改善は、第76週まで持続した。 メトホルミン＋プラセボ（n=147）に対するサキサグリプチン5mg＋メトホルミン（n=177）の76週目のHbA1c変化率は、-0.5％であった。
サキサグリプチンのグリベンクラミド療法へのアドオン
登録時にグリベンクラミド単独での亜最高用量での血糖コントロールが不十分な患者（HbA1c 7.5-10%）におけるサキサグリプチン併用時の有効性と安全性を評価するために24週間のプラセボ対照追加試験を実施しました。 サキサグリプチンと中間量の固定スルホニルウレア剤（グリベンクラミド7.5mg）の併用は、より高用量のグリベンクラミドへの漸増と比較されました（プラセボ＋グリベンクラミド群では約92％の患者さんが最終的に1日総量15mgまで漸増されました）。 サキサグリプチン（n=250）は、グリベンクラミドの高用量への漸増（n=264）と比較して、HbA1c、FPG、PPGに有意な改善をもたらしました。 サキサグリプチン5mg投与後のHbA1cおよびPPGの改善は、76週目まで持続した。 サキサグリプチン5mg（n=56）の76週目のHbA1c変化率は、グリベンクラミド＋プラセボ（n=27）の増量版に対して-0.7％であった。
サキサグリプチンによるインスリン併用療法（メトホルミン併用または非併用）
2型糖尿病患者455名を対象とした24週間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験において、サキサグリプチンと安定量のインスリン（ベースライン平均54.0mg）の併用の有効性と安全性を評価しました。2単位）を用いて、インスリン単独投与（n=141）またはインスリンと安定用量のメトホルミンとの併用投与（n=314）の血糖コントロール不良（HbA1c≧7.5％および≦11％）患者を対象に、サキサグリプチンの有効性、安全性を評価する無作為二重盲検比較試験です。 サキサグリプチン5mgをメトホルミン併用または非併用でインスリンにアドオンすると、24週後のHbA1cおよびPPGは、メトホルミン併用または非併用でインスリンにアドオンするプラセボと比較して有意に改善された。 メトホルミンの有無にかかわらず、サキサグリプチン5mgのアドオン投与群では、プラセボ投与群に対して同様のHbA1c低下効果が得られた（両群で-0.4％）。 ベースラインからのHbA1cの改善は、52週目において、メトホルミンの使用有無にかかわらず、プラセボのインスリン製剤へのアドオン群と比較して持続していた。 プラセボ群（n=124）に対するサキサグリプチン群（n=244）の52週目のHbA1c変化率は、-0.4％であった。
サキサグリプチンのチアゾリジンジオン療法へのアドオン
TZD単独投与で血糖コントロール不良（HbA1c 7-10.5%）の患者を対象に、サキサグリプチンとチアゾリジン（TZD）の併用の有効性と安全性を24週間のプラセボ対照試験で検討しました。 サキサグリプチン（n=183）は、プラセボ（n=180）と比較して、HbA1c、FPG、PPGに有意な改善をもたらした。 サキサグリプチン5mg投与後のHbA1c、PPG、FPGの改善は、76週目まで持続した。 サキサグリプチン5mg（n=82）のTZD＋プラセボ（n=53）に対する76週目のHbA1c変化率は-0.9％であった。
メトホルミンおよびスルホニル尿素との併用療法におけるサキサグリプチン追加療法
2型糖尿病患者257名を対象に、24週間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験を行い、血糖コントロール不十分（HbA1c 7％以上10％以下）の患者を対象に、サキサグリプチン（5mg 1日1回）およびメトホルミンとスルホニル尿素（SU）との併用投与の有効性と安全性を検討しました。 サキサグリプチン（n=127）は、プラセボ（n=128）と比較して、HbA1cおよびPPGに有意な改善を示した。 サキサグリプチンのプラセボに対するHbA1cの変化率は、24週目で-0.7％であった。
ダパグリフロジン＋メトホルミン療法へのサキサグリプチンアドオン
2型糖尿病患者を対象に実施した24週間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、ダパグリフロジン（SGLT2阻害剤）＋メトホルムで治療中のHbA1c 7-10.5%の患者を対象にサキサグリプチン5mgをアドオンとしてプラセボと比較しました。 24週間の試験期間を終了した患者さんには、28週間の長期継続試験（52週間）に参加する資格が与えられました。
ダパグリフロジンとメトホルミンにサキサグリプチンを追加投与した患者さん（n=153）は、ダパグリフロジンとメトホルミンにプラセボを追加投与したグループ（n=162）に対して24週時点で統計的に有意（p値 < 0.0001）なHbA1c低下率を達成しています（表2をご参照ください）。 24週目に観察されたHbA1cに対する効果は52週目でも持続していた。 ダパグリフロジン＋メトホルミンにサキサグリプチンを追加した長期投与時の安全性プロファイルは、本試験およびメトホルミン治療患者にサキサグリプチンとダパグリフロジンをアドオン治療として併用投与した試験（後述）の24週間投与時に認められたものと同様であり、サキサグリプチンとダパグリフロジンを併用した長期投与時の安全性プロファイルは、24週間投与時に認められたものと同様である。
24週目にHbA1c< 7%を達成した患者の割合
サキサグリプチン5mg+ダパグリフロジン+メトホルミン群35.0%で高かったです。3％（95％CI ）は、プラセボ＋ダパグリフロジン＋メトホルミン群23.1％（95％CI ）に比べ高かった。
表2 プラセボ対照単剤療法試験およびアドオン併用療法試験におけるオングリザ5mg/日の主要評価結果
n=データが存在する無作為化患者（主要評価項目-治療目的分析）。
1 プラセボ群では、グリベンクラミドの1日総投与量を7.5 mgから15 mgに増量した。
2 ベースライン値で調整したベースラインからの変化量の平均値（ANCOVA）。
3 p< プラセボと比較して0.0001。
4 プラセボと比較してp=0.0059。
5 プラセボと比較してp=0.0157。
6 メトホルミンは忍容性に応じて1日500から2000mgに増量されました。
7 平均HbA1c変化量はサキサグリプチン+メトホルミン群とメトホルミン単独群の差（p<0.0001）
8 平均HbA1c変化量はサキサグリプチン+メトホルミン群とメトホルミン単独群の差であります。
9 平均HbA1c変化量はサキサグリプチン+ダパグリフロジン+メトホルミン群とダパグリフロジン+メトホルミン群の差（p< 0.0001 ）である。
サキサグリプチン、ダパグリフロジンのメトホルミン治療へのアドオン
2型糖尿病でメトホルミン単独では血糖管理が不十分（HbA1c 8～12％）の成人患者534人を対象とした。 この24週間の無作為化二重盲検比較試験は、メトホルミンにサキサグリプチンおよびダパグリフロジンを同時併用した場合と、メトホルミンにサキサグリプチンまたはダパグリフロジンを追加した場合を比較するものです。 患者さんは、サキサグリプチン5mgとダパグリフロジン10mgをメトホルミンに併用する群、サキサグリプチン5mgとプラセボをメトホルミンに併用する群、ダパグリフロジン10mgとプラセボをメトホルミンに併用する群の3つに二重盲検法でランダムに割り付けられ、投与されました。
サキサグリプチン群およびダパグリフロジン群は、サキサグリプチン群およびダパグリフロジン群に対して24週時点で有意に大きなHbA1cの低下を達成した（表3参照）。
表3 メトホルミンにサキサグリプチンおよびダパグリフロジンを同時併用する群と、メトホルミンにサキサグリプチンまたはダパグリフロジンを併用する群を比較したアクティブコントロール試験の24週目のHbA1c
1 LRM = Longitudinal repeated measures（救助前の値を使用する）。
2 ベースラインとベースライン後の有効性測定を1回以上行った無作為化治療患者
3 ベースライン値で調整した最小二乗平均
4 p値 < 0.0001.
5 p値=0.0166.。
HbA1cを達成した患者の割合< 7%
腎障害のある患者
12週間の多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、サキサグリプチン2.0mgの治療効果を検証した結果、サキサグリプチン2.0mgは腎障害のある患者に対して有効であった。5 mg 1日1回投与について、プラセボと比較し、2型糖尿病（HbA1c 7.0～11％）および腎障害（中等度、高度、またはESRD）の患者170名（saxagliptin投与85名、プラセボ投与85名）に対し、治療効果を検証しました。 本試験では、98.2％の患者が他の高血糖治療を受けていた（75.3％がインスリン、31.2％が経口高血糖治療薬、一部は両方を受けていた）。 サキサグリプチンは、プラセボと比較してHbA1cを有意に低下させた。サキサグリプチンの12週目のHbA1c変化率は-0.9％（プラセボのHbA1c変化率は-0.4％）であった。 サキサグリプチン2.5mg投与後のHbA1cの改善は52週目まで持続したが、他の抗血糖療法の変更なしに52週を終了した患者数は、サキサグリプチン群26例、プラセボ群34例と低率だった。 低血糖イベントの発現率は、サキサグリプチン群（9.4%）とプラセボ群（4.7%）でやや高かったが、低血糖イベントを発現した被験者数は治療群間で差はなかった。 また、12週目および52週目において、推定糸球体濾過量およびCrCLによる腎機能への悪影響は認められませんでした。
Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR) Study
SAVOR はHbA1c 6以上16,492人を対象に、CVアウトカム試験として行われ、サキサグリプチン群はプラセボ群に対して9.4％、サキサグリプチン群に対して4.7％、プラセボ群は6.0％、サキサグリプチン群は6.0％となりました。5％および<12％の患者（CV疾患が確立している12959人、複数の危険因子のみを有する3533人）を対象に、サキサグリプチン（n=8280）またはプラセボ（n=8212）をHbA1cおよびCV危険因子の地域標準ケアに追加して無作為に割り付けられました。 対象者は、65歳以上（n=8561）、75歳以上（n=2330）で、正常または軽度腎障害者（n=13916）、中等度（n=2240）または高度（n=336）腎障害者であった。
安全性（非劣性）および有効性（優越性）の主要評価項目は、以下の主要な有害事象（MACE）のいずれかが最初に発生するまでの時間からなる複合エンドポイントでした。
平均2年間の追跡調査後、本試験は主要な安全性エンドポイントを達成し、サキサグリプチンは現在のバックグラウンド療法に追加しても、プラセボと比較して2型糖尿病患者の心血管リスクを増加させないことが示されました。
MACEおよび全死因死亡率に対するベネフィットは認められなかった。
表4：SAVOR試験における治療グループ別の主要および副次的臨床エンドポイント*
* Intent-to-treat population
† ベースラインの腎機能カテゴリーおよびベースラインのCVDリスクカテゴリーで調整したハザード比。
‡ p値 <0.001 プラセボに対する非劣性（HR <1.3 による）
§ p値 = 0.1 プラセボに対する劣性。
#イベントは時間とともに一貫して蓄積され、オングリザとプラセボのイベント発生率は時間とともに顕著な乖離はありませんでした。
副次複合エンドポイントの1つである心不全による入院は、プラセボ群（2.8%）と比較してサキサグリプチン群（3.5%）で高い割合で発生し、名目統計的有意性はプラセボに有利となりました 。 サキサグリプチン投与による相対的リスクの上昇を予測する臨床的な関連因子は、明確に特定することができなかった。 心不全による入院のリスクが高い被験者は、治療法の選択にかかわらず、心不全の既往歴や腎機能低下などの既知の危険因子によって特定される可能性がある。
探索的解析において、プラセボと比較してサキサグリプチンではA1Cが低くなっていました。
小児集団
欧州医薬品庁は、2型糖尿病治療における小児集団の1つ以上のサブセットにおけるオングリザの試験結果の提出義務を延期しました（小児用途に関する情報は4.2項参照）
高齢者集団
SAVOR試験のサブグループの65歳以上と75歳以上では、有効性と安全性は試験集団全体と一致しました。
GENERATION試験は、平均年齢72.6歳の高齢者720名を対象とした52週間の血糖コントロール試験で、433名（60.1%）が< 75歳、287名（39.9%）は75歳以上でありました。 主要評価項目は、HbA1c< 7%に到達した患者のうち、低血糖が確認されない、あるいは重度の低血糖がない割合であった。 奏功率に差はないように思われた。 主要評価項目は37.9％（サキサグリプチン）、38.2％（グリメピリド）が達成された。 HbA1c目標値7.0％を達成した患者の割合は、グリメピリド群（54.7％）に比べ、サキサグリプチン群（44.7％）が低かった。 また、サキサグリプチン群では、グリメピリド群（15.3%）と比較して、確認された低血糖イベントまたは重篤な低血糖イベントを経験した患者さんの割合が1.1%と低くなりました。