このシリーズの以前の記事からの情報は、用量レジメンを設計するために使用できます。 点滴と間欠的な静脈内ボーラス投与
ゲンタマイシン、リグノカイン、テオフィリンなどの薬剤の投与方法として、連続的な静脈内点滴と間欠的な静脈内ボーラスが一般的である。 図1はテオフィリンを静脈内投与したときの血漿中濃度の時間経過を示したものである。 連続点滴で投与すると、薬物は定常状態濃度（Css）まで蓄積し、投与速度とクリアランス（CL）のみで決定される（第1条「クリアランス」参照 Aust Prescr 1988;11:12-3 ）。
クリアランスがわかっていれば、所望の濃度を達成するための維持量率
は計算できる。
式1
所望の濃度（Css）＝維持量率／CL
定常状態に達するまでの時間は半減期（3～5半減期、第3条「半減期」Aust Prescr 1988; 11:57-9 参照）によって決定される。 間欠的なボーラス投与が半減期（テオフィリンの場合は8時間）ごとに行われる場合、最初の投与の半分が最初の投与間隔で消失する。 したがって、2回目の投与後、体内には1.5回分の量があり、3回目の投与までにこの量の半分が排泄される。 薬物は、体内量が2倍になるまで投与を続けることで蓄積し続け、その時点で、1回分の投与量に相当する量が各投与間隔に排出される（半減期）。 その後、血漿濃度は定常状態になる（投与速度＝排泄速度で、各投与間隔に1回投与される）。 半減期に等しい投与間隔での定常状態では、
- 血漿濃度は投与間隔にわたって2倍に変動する
- 各投与直後の体内の薬剤量は維持量の2倍に相当する
- 投与間隔を平均した定常血漿濃度は、同じ投与速度での連続注入の定常血漿濃度と同じである（図1参照）。
2.ローディングドーズの使用
点滴前のローディングドーズの効果については、第2条（「分布容積」Aust Prescr 1988;11:36-7）で述べたとおりである。
所望の濃度を得るためのローディングドーズは、分布容積（VD）により決定される。
式2
Loading dose = desired concentration x VD
図1
テオフィリンなどの薬剤の点滴または間欠投与について。
（a）投与速度37.5mg/時の連続点滴
（b）投与速度（投与量/投与間隔）が37.5mg/時の間欠ボーラス投与300mg×8時間毎
（c）（b）と同様だが維持量の2倍の600mgをロード用量とする
シミュレーションに用いたパラメータは以下のとおりであった。 CL＝2.6L/時間、VD＝30L、t1/2＝8時間。 定常状態では、投与間隔の平均血漿濃度は連続注入中のものと
同じです（この場合14.4mg/L）。 テオフィリンの治療域は10～20mg/L（55～110mmol/L）です。
負荷投与で維持輸液の定常状態と同じ濃度の血漿薬物を達成すれば（式1参照）、すぐに定常状態に到達し維持できることになるのです。
間欠的ボーラス投与では、投与間隔が薬物の半減期に等しい場合、維持用量の2倍の負荷量ですぐに定常状態になることが図1で示されています。
ボーラス負荷量の使用は、再分配が起こる前の最初の血漿中薬物濃度が高いために副作用が起こる場合、時に問題を引き起こす可能性があります。 これは例えばリグノカインの場合であり、高すぎるローディングドーズを急激に投与すると中枢神経系の毒性が発生する。 このような状況では、負荷輸液または一連の負荷輸液を使用して、負荷投与中に再分配が行われるようにすることができる。 (リグノカインの一般的なレジメンは、1mg/kgの初回静脈内投与に続いて、必要に応じて8～10分ごとに0.5mg/kgのボーラス注射を最大3回追加し、2mg/分の維持輸液を行います）
別の例として、8時間ごとの間隔で3分割して負荷量を投与することが一般的なジゴキシンを挙げられます。 ジゴキシンは作用部位にゆっくりと分布するため、1回の投与で効果が十分に現れるのは約6時間後である（第2条参照）。
3.投与間隔の変化による影響
これまで、薬剤の半減期に等しい投与間隔を考えてきました。 図2は半減期6時間、24時間、96時間（投与間隔24時間の0.25、1、4倍）の薬剤を1日1回静脈内ボーラス投与した場合の血漿中濃度時間プロファイルを示したもので、半減期6時間、24時間、96時間は投与間隔24時間の4倍である。 半減期6時間の薬物（テオフィリンの特徴）については、初回投与直後はほぼ定常状態であるが、投与間隔に伴う濃度変動が大きい（（Cmax-Cmin）÷Cmax＝0.94）ため、投与間隔の延長を考慮する必要がある。 半減期が24時間の薬剤（アミトリプチリンの特徴）は、定常状態に達するまでに半減期3～5時間を要し、投与間隔での変動は0.5であった。 半減期が96時間の薬物（フェノバルビトンの特徴）では、定常状態になるまでに12～20日（半減期3～5日）かかり、1日1回の投与（半減期ごとに4回投与）では、投与間隔の変動幅は小さい（（Cmax – Cmin）÷
Cmax＝0.16）
半減期が約8～24時間の薬剤では1日1～3回で投与でき、半減期の間隔も適当であると考えられる。 半減期の短い薬物をより頻繁に投与することは、通常、現実的ではありません。 このような薬物が大きな治療指数を持ち、投与間隔が大きく変動しても高いピーク濃度による毒性が生じない場合（例えば、多くの抗生物質やβ遮断薬）、半減期より長い間隔で投与することができる。 例えば、図2Aに示す血漿濃度時間プロファイルは、静脈内投与が8時間ごとに行われる場合のゲンタマイシンのプロファイルと同様である（半減期は1～2時間）
Fig. 2
半減期が6時間、24時間、96時間の薬物を1日1回投与した場合の血漿中濃度時間プロファイル
（A）半減期が6時間（テオフィリンなど）
（B）半減期が24時間（アミトリプチリンなど）
（C）半減期が96時間（フェノバルビトンなど）
説明は本文を参照ください。
これに対し、治療指数が低く、血漿濃度を狭い治療域に保つ必要がある薬剤（例：…
）の場合、半減期は24時間である。
薬物の半減期が非常に長い場合（半減期4日のフェノバルビトンなど）、1日1回の投与が依然として適切かつ便利な場合があります。 投与間隔の変動は小さくなりますが、それでも定常状態に達するまで半減期が3～5日（この例では12～20日）かかることを覚えておく必要があります。 ローディングドーズを用いることも可能であるが、定常状態まで徐々に蓄積されることにより副作用に対する耐性が生じる場合には、実行不可能な場合もある。 例えば、式2より、フェノバルビトンの血漿中濃度が30mg/L（抗けいれん活性の治療域の中央）に達するための負荷量は約1.5gとなり、非耐容者の致死量となる
（負荷量＝C×VD＝30mg/L×50L）
図3
吸収速度およびバイオアベイラビリティが血漿濃度時間プロファイルに与える影響。 この例は、成人よりも代謝の早い小児におけるテオフィリンの特徴です。 半減期が短く治療域の狭い薬物（治療域10-20 mg/L（55-110 mmol/L））に対して、投与間隔の変動を抑え、12時間ごとの投与を可能にする徐放性製剤の効果に注目。 ka は吸収速度定数 (排泄速度定数が排泄速度の指標であるのと同様に、吸収速度の指標) です。
シミュレーションに使用したパラメーターは次のとおりです:
投与速度 = 13 mg/kg/12 時間 (1.08 mg/kg/時間)、
VD = 0.5 L/kg, t1/2 = 4 hours, CL = 0.086 L/hour/kg,
F = 1
（a）瞬間吸収（静脈内ボーラス投与）
（b）急速吸収経口製剤と同様にka = 1.5/hour
（c）徐放製剤と同様にka = 0.15/hour
（d）（c）とバイオアベイラビリティ（F）= 0.を除き同じです。5
式3より、
（a）（b）（c）の場合、Cssは12.6mg/L、
（d）の場合、生体内利用率の低下によりCssは6.3mg/L 
4. 内服投与
間欠静注に適用した原則は内服投与にも適用できるが2点異なる（図1、2）。
- 経口投与の遅い吸収は、血漿濃度プロファイルを「滑らかに」するので、投与間隔での変動は静脈内ボーラス投与よりも少なくなる。 この平滑化効果は徐放性製剤（第3条および図3参照）で顕著になり、半減期の短い薬物をより少ない回数で投与することが可能になる。
- 全身循環に到達する用量は、定常状態では
式3
希望濃度（Css）=F×経口投与速度/CL
ここでFはバイオアベイラビリティ（式1との比較、記事5「バイオアベイラビリティと第一通過クリアランス」 Aust Prescr 1991;14:14-6 参照）であるようにバイオアベイラビリティに影響される。
他の投与経路や特殊な投与形態も考慮する必要があります。 筋肉内または皮下経路による非経口投与では、経口投与で見られるものと同様の吸収プロファイルが得られます。 フェニトインやジアゼパムなど一部の薬物では、筋肉内からの吸収が非常に遅く、ショック状態のように組織の血流が妨げられると不安定になることがある。
三硝酸グリセリルやエストロゲンなどの経皮投与は、初回代謝を避け、皮膚からの移行速度やパッチ製剤の放出速度により、ゆっくりとした吸収速度で投与することができます。 まとめ
静脈内負荷量は分布容積によって決定される：
負荷量＝希望濃度×VD
経口維持量率は、クリアランスとバイオアベイラビリティ、希望定常血漿濃度によって決定される。
Maintenance dose rate = CL x Css / F
The time to reach steady state is determined by the elimination half-life:
Time to steady state = 3-5 half-lives
The degree of plasma concentration fluctuation over the dosing interval is determined by:
- the half-life
- the absorption rate
- the dosing interval