DISCUSSION
広範囲または難治性の円形脱毛症の治療には、いくつかの治療オプションがある。 これらには、局所、局所、または全身性コルチコステロイド、ミノキシジル、ジスラノール、局所増感剤（DNCB、DPCP）、およびPUVAが含まれます。 しかし、これらの方法のいずれも、治癒や予防の効果は証明されていません。6
メトトレキサート（4-アミノ-N-メチルプテロイルグルタミン酸、MTX）は、葉酸拮抗薬でアミノプテリンの誘導体の一つです12。MTXは、1953年に抗悪性腫瘍剤として、1971年に乾癬の治療薬として承認され13、免疫抑制剤として、乾癬、水疱性皮膚疾患、膠原線維症、血管炎、好中球性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎などの皮膚疾患の治療に使用されている13。最近では、AA の治療にも使用され、満足のいく結果が得られています。8、9、10、11
循環血中では、MTX の 50％がタンパク質と結合しています。 特に、肝細胞、骨髄前駆体、赤血球、線維芽細胞に親和性を示します。 MTXの作用機序は完全には解明されていませんが、ジヒドロ葉酸還元酵素を阻害し、細胞内の還元葉酸濃度を低下させることが知られています。 この減少は、プリンおよびピリミジン代謝、ひいては核酸合成を阻害するため、高用量で投与した場合、抗悪性腫瘍作用が生じる。 MTXポリグルタミン酸は，プリン合成に関与する酵素であるAICAR（5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotideformyltransferase）を阻害し，最終的にMTXの抗炎症作用の多くのメディエーターであるアデノシンを蓄積させる。アデノシンは細胞外に放出され、複数の抗炎症作用の中でも、白血球の蓄積を抑制し、TNF-αおよびIFN-γの合成を低下させ、単球、マクロファージおよびT細胞の様々な活性を阻害する12,13。
本研究では、MTXは重症のAA（多巣性、普遍性、全巣性、びまん性）に使用され、副作用はほとんどなく、良好な効果（>50% regrowth in the 67.7% of cases）をもたらしました。 Joly (2010)は64%、Droitcourt (2012)は70%の患者さんで満足のいく再成長を報告しました。10,11 小児を対象にした研究でも、>50% regrowth in 13 patients assessedで、深刻な副作用は見られませんでした11。
（有意ではないが）奏功率が高い要因は、男性、年齢>40 歳、全身性コルチコステロイド療法、MTXの累積投与量1001-1500mgであった。 多巣性AAや罹病期間<5年などの他の要因は、奏効と有意に関連しており、予後改善の指標と定義されるかもしれない。 4
治療初期に全身性コルチコステロイドとMTXを併用することは、治療効果を覆い隠す可能性がある。
主な短期副作用は血液学的なもので、特に汎血球減少症です。 また、粘膜炎、口腔内潰瘍、発疹、光線過敏症、にきび、脱毛症、食欲不振、下痢、吐き気、間質性肺炎（特に低アルブミン血症の患者）など、その他の副作用も報告されています。 長期的な副作用は、ほとんどが肝機能障害であり、トランスアミナーゼの上昇から脂肪症や肝硬変に及ぶことがあります12,13。 その他の長期的影響としては、肺線維症、悪性腫瘍（乾癬または関節リウマチの患者におけるリンパ腫のリスク増加）、閉塞性血管疾患のリスク増加（ホモシステイン値の増加による）などがあります。12
MTXの葉酸枯渇作用（治療性と毒性）のメカニズムに基づき、MTX投与後に葉酸またはフォリン酸を補給した場合の効果を評価する研究が行われており、いずれも有効性を損なわずに副作用の軽減を実証しています13,15。
骨髄抑制は、その深刻さと予測不可能性の両方から、MTXの最も恐ろしい副作用の1つである。
肝毒性のリスクは、過剰なアルコール摂取、レチノイド治療との併用、糖尿病、または肥満の存在下で増加します13,16。 この研究では、2人の患者がトランスアミナーゼの上昇を示しました。1人は既知の危険因子であるアルコール依存症の既往があり、1人はMTXの血漿レベルを上昇させる可能性のある非ステロイド性抗炎症薬治療を併用していました(17,18)。
安全なMTXの累積投与量については、ほとんどの研究で、累積投与量が1～1.5gの範囲では線維化の兆候は見られないとされています。したがって、基礎疾患が正常で危険因子がない患者は、この用量に達するまで肝生検を受ける必要はありません19、20、21、22。 さらに、低用量（<20g/週）であれば、リスクはより低くなります。 このようにばらつきが大きいため、肝線維化のリスクを定量化することは不可能である24。
肝線維化の評価は、侵襲的（生検）および非侵襲的（超音波、Fibroscan、血清マーカー）な方法で行われることがあります。25,26 今回の研究では、累積投与量>2 gの患者3名が肝生検を受けたが、変化は見られなかった。
我々のサンプルでは、MTXの平均治療量は約20 mgで、再成長の開始に必要な量は180 mgであった。 反応発現まで約9週間（2.1ヶ月）かかりました。 Joly（2010）、Droitcourt（2012）は、それぞれ2.5ヶ月、3ヶ月と同様の期間を報告しています。>50% regrowthの患者のほとんどは、1000-1500mg範囲の累積投与量（87%）であり、治療効果を評価するには、この用量に達する必要があると示唆しています。
以前の研究で、MTX治療患者で、regressrowthとなった患者において80%の再発率があることを発見しました9。 私たちのサンプルでは、再発は>50% regrowthの患者（n=21）の33.3%（n=7）、>75% regrowthの患者の20％に起こりました。 治療中に1名、休薬時（<7.5 mg/週への減量後）に3名、MTX中止後平均6.3カ月で3名が再発したことから、MTX7.5mg/週は休薬時期や寛解維持の最小有効量を定めるのによい用量であると考えられます
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