スタチンはヒドロキシメチルグルタリル補酵素A還元酵素の阻害剤で、コレステロールの生合成経路の律速段階を触媒する酵素である。 スタチン系薬剤は、世界中で最も頻繁に処方されている薬剤の一つである。 ロバスタチンは1987年に発売された最初のスタチン系薬剤で、それ以来、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン（Livalo、興和）が臨床使用されている1。 スタチン系薬剤は、現在、コレステロール値の上昇抑制および心血管系リスクの低減を目的として承認・使用されています。 さらに、認知症、肝細胞癌、大腸新生物におけるスタチンの好ましい効果に関するデータも増えています2,3。いくつかの集団ベースの研究では、スタチン使用と食道および胃癌のリスクの減少が関連していることが実証されています4,5。 スタチンの使用はまた、C型慢性肝炎のインターフェロン治療に対する反応の改善や、門脈圧亢進症およびメタボリックシンドロームの患者における門脈圧の低下とも関連しています6-8
臨床試験において、スタチン使用は、服用者の約3％における血清アラニンアミノ基転移酵素（ALT）値の上昇と関連していることが示されています。 このような上昇は、ほとんどの場合、臨床的に重大なものではなく、実際、ALT値が正常上限の3倍を超える患者はごく少数に過ぎない。 継続的な使用により、血清アミノトランスフェラーゼの軽度な上昇は一般に消失します。
臨床的に重要な薬物性肝障害 (DILI) は、スタチン使用では非常にまれです。 スタチンで見られる肝機能異常のパターンには、以下のようなものがあります。 (1)無症状のALT上昇：すでに述べたように、通常は一過性で軽度（ALT <3 x ULN）、(2) 肝炎：ALT >3 x ULNと肝臓疾患の臨床症状がある、 (3) コレスタティックまたは混合肝炎：ALTが上昇した場合、肝臓疾患はない。 (4)自己抗体関連DILI：肝生検で抗核抗体（ANA）、抗平滑筋抗体、抗ミトコンドリア抗体が認められ、血漿細胞を伴うか伴わない場合です。 急性肝不全（ALF）は、スタチン服用者のごく少数に発症します。実際、その発症率は一般集団と変わりません。9 スタチン使用によるDILI全体のリスクは約10万分の1、ALFのリスクは約100万分の1と推定されています。 スタチンは、それ自体がALFの危険因子である糖尿病を有する患者さんに使用されることが多くあります。 米国の薬物性肝障害ネットワーク（DILIN）10データベースの最近の解析（未発表）では、スタチンによるDILIが確定的、高確率、または可能性が高い22症例が確認されました。 22例中12例（55％）が主に肝細胞性で、10例（45％）が胆汁性または混合性でした。
スタチンは、基礎疾患のある患者さんに使用されています。 GREACE (Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation study) のポストホック解析では、非アルコール性脂肪性肝疾患と冠動脈疾患を有する患者にアトルバスタチンを投与したところ、心血管イベントの減少が見られた。11 ベースラインのアミノトランスフェラーゼ値が高い患者において、心血管イベントの減少はより大きかった。
以前のプラセボ対照二重盲検無作為化試験で、十分に症状の改善された慢性肝疾患患者におけるスタチンの安全性と有効性が確認されました。 全体として、スタチン群（プラバスタチン）では、プラセボ群に比べ、血清ALT値の上昇が少なかった（7.5％ vs 12.5％； P=.13）12。同じ研究で、スタチン投与群では、肝線維化の進行が少なかったという。 非アルコール性脂肪性肝疾患のコホートでは、スタチン使用は肝脂肪症の量の有意な減少と関連していた。13
Kerznerらは、胆石症パターンを伴うスタチン誘発肝損傷を、同じ薬剤の再チャレンジで再現した興味深い事例を述べている14。 スタチンが自己免疫性肝炎様症候群の病因に関与していることはほとんどない。15 慢性DILI（6ヶ月以上の肝機能検査異常）の症例では、自己免疫マーカー（ANAと抗平滑筋抗体）の力価がかなり高い。 DILIが疑われる患者の原因究明は非常に困難であり、鑑別診断には急性ウイルス性肝炎（A、B、C、D、E）、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス（HSV）などが含まれます。 Kerznerらが報告した患者では急性HSVの可能性は低いが14、E型肝炎は除外されていない。 DILINの最近の発表では、当初DILIに起因すると考えられていたE型肝炎の症例がいくつか確認されている16。 スタチン使用による原因不明の肝酵素の上昇を評価する際には、血清アミノトランスフェラーゼ値、主にアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ値の上昇をもたらすかもしれない筋痛や筋炎を除外することも重要ですが、血清クレアチンホスホキナーゼ（CPK）値の上昇がはるかに大きいです。
まとめとして、スタチン全体は安全かつ有効な薬剤で、心血管リスクの軽減だけではなく、おそらくさまざまな癌やメタボリック症候群の予防に有益な効果を持っていることが証明された薬剤と言えます。 実際、先進国では事実上すべての成人がスタチンを服用すべきであると示唆されています。 スタチン系薬剤は有害事象のリスクが低く、そのほとんどがリスクを上回るとされている。 治療開始前に肝化学的検査とCPK値をチェックすることが推奨されている。 しかし、治療中の肝臓検査のルーチン的なモニタリングは推奨されません。 むしろ、肝障害の可能性を示唆する症状や徴候がある場合にのみ、このような検査を実施すべきです。 黄疸やスタチン使用との関連が疑われるその他の全身症状や徴候を発症した患者では、同じ薬剤での再チャレンジは一般に推奨されない。 急性障害が治った後、血清コレステロール値の上昇など明確な適応がある場合は、別のスタチンの使用を検討することができますが、特に治療開始後6ヶ月間は、肝検査を慎重かつ頻繁にモニタリングする必要があります
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