Physopathiological explanations of Uhthoff’s phenomenon
20人のMS患者におけるUPの定量的評価の最初の試みは、Hummらによって実施されました。
2001年にPetersonは、MSのリハビリテーションに時々適用される慎重な手段に挑戦する興味深いケースを説明しました。 34.44℃の水中エクササイズを週2回、2週目から45分間行い、6週間後、神経状態の悪化や疲労を伴うことなく、自立性、移動性、筋力の著しい改善が記録されたのです
リーとセラは論説で、患者におけるウートフ現象の研究にはかなりの工夫が必要だと述べています。 また、電気生理学的研究では、骨格運動系の複雑さを考慮する必要があるため、かなりの工夫が必要であると述べています（例：意図的な震え）。
Davisらは、MS患者8名の行動観察から、体温が0.8℃上昇すると、神経線維の伝導速度が可逆的に低下し、眼球内転速度が低下すると主張し、冷却による体温低下が、このように好ましくない症状の逆転をもたらすと推測しています。 Frohmanらは最近の報告で、赤外線眼球運動記録法で測定したMS関連INOの内転速度は、体幹温度を系統的に上昇させることでさらに低下し（摂取型温度プローブと経腹部テレメトリーを併用したチューブライン入り水注入スーツを使用）、積極的冷却でベースラインに回復することを示した .
Davisらは、MSにおける体温調節機能障害に関する現在の理解を、1）熱感受性、2）体温の中枢調節、3）体温調節エフェクター反応、4）熱による疲労、5）熱ストレス時の機能改善または維持の対策、の5つの問題に分類しています。 彼らの総説によると、MS患者の60-80％が熱への暴露により臨床症状や神経症状を一時的に悪化させると推定されています。
Fromontらは、多発性硬化症の数年前に孤立性UPを呈した患者の4例を報告しました。 これらの4人の患者は、MSの診断が確立される前に1〜6年間、集中的なスポーツ活動によって引き起こされる一過性の神経症状を示した。 これらの症状は，しばしば視覚的なものであったが，時には運動や感覚的なものもあった． すべての症状は15分から30分の激しい運動（自転車、ランニング、ハンドボール）の後に現れ、数分から1時間の休息後に消失し、ベースラインに完全に回復した。 これらの症例では、UPはナトリウムチャネルの再編成をもたらす軸索脱髄による伝導ブロック、または可溶性ブロック物質（例：一酸化窒素やサイトカイン）の放出によって説明された。 安全係数」は温度に対して非常に敏感であるように思われた。
最近の報告では、Doddらは、漸進的レジスタンストレーニング（PRT）は歩行を改善しないが、MSを持つ成人の筋肉のパフォーマンス、生活の質、および疲労を改善するかもしれないことを証明しました。 無作為化比較試験において、再発寛解型MSの人々は、下肢筋のPRTプログラムを週2回10週間（n=36）、または通常のケアと注意と社会的プログラムを週1回10週間（n=35）のいずれかにランダムに割り当てられた。 アウトカムは、ベースライン、10週目、22週目に記録された。 10週目の時点では、歩行能力に差は認められなかった。 しかし、対照群と比較して、PRTはレッグプレス筋力の増加（16.8％、SD 4.5）、リバースレッグプレス筋力の増加（29.8％、SD 12.7）、リバースレッグプレスの筋持久力の増加（38.7％、SD 32.8）につながった。 身体的疲労（平均差-3.9単位、95%CI -6.6～-1.3）、QOLの身体的健康領域（平均差1.5単位、95%CI 0.1～2.9）においてもPRTに有利な改善が認められた。 22週目では、群間差はほとんど残っていなかった。 結論として PRTは、再発寛解型MS患者において、身体的疲労の軽減、筋持久力の増加、筋力とQOLの小さな改善につながる可能性のある比較的安全な介入であった.
Fraserらは、UPの表現型を評価した。 三次神経眼科クリニックを受診した連続した視神経炎（ON）患者80名に、1ページの質問表を送付した。 アンケート回答者48人のうち、52％がUPを経験したと報告し、追跡調査の範囲は1～20年であった。 8週間以内にUPが完全に消失したのは16％のみであった。 UPのあるMS患者のうち、88％が視覚以外の熱関連現象を経験しており、UPのない30％と比較していた。 著者らは、UPの存在はより一般的な表現型的意味を持つかもしれないと結論づけた。
GuthrieとNelsonは、MS患者の80%以上が高熱時に汎用の神経学的徴候を発症し、そのうちの60%はその患者にとって「新しい」徴候であると述べている。 文献には、誘発された温熱療法中のMS患者の説明できない逆説的な反応が多数含まれている。 これらは、MS において、高体温は部分的に脱髄した軸索の熱連動神経遮断を誘発するという現在の仮説に挑戦しています。
Sa は最近、ウートフ現象の生理的根拠は、脱髄とそれに伴う軸索断面積の減少、それによって伝導速度が低下し、伝導遅延およびブロックの素因を持つ節間伝導の喪失に帰着すると述べた。 加温により脱髄した軸索の電気的特性が変化し、活動電位を上回る回復過程（カリウムチャネル活性化、ナトリウムチャネル不活性化）の割合が増加することにより、伝導のブロックが生じ、発生過程（ナトリウムチャネル活性化）が徹底する可能性があります。
Parkら（2014）は、日本人視神経脊髄炎（NMO）とMS患者のUP発生率と臨床特徴を比較しました。 これは、アジアのMS患者におけるUPの頻度に関する最初の報告であった。 研究グループは、MSおよびNMO関連疾患（NMOrd）を有する135人の連続した患者に、体温上昇後に神経症状が悪化したかどうかを尋ねました。 典型的なUP症状である脱力感、感覚症状（知覚低下、痛み、しびれ）、視覚症状（かすみ目、視力低下）を持つ患者を対象とした。 MS患者54名、NMOrd患者37名から回答が得られた。 Uhthoff現象は、MS患者26名（48.1％）、NMOrd患者20名（54.1％）で観察された。 両疾患とも運動・感覚症状が視覚症状より頻度が高かった。 UPの発生率はMSとNMOrdで同様であった .
Mutoら. (2015)は、日本人MS患者128名と、中枢神経系の別の炎症性疾患であるNeuromyelitis Optica – NMO（NMOプラス患者n=30または部分NMO n=18）患者48名（MSの視脊髄型のほとんどはNMOと考えられる）を対象に、Lhermitte兆候、UP、疼痛性強直発作など従来MSの特徴とされてきた症状・徴候の頻度を調査しています。
単変量解析では、強直発作、レルミット徴候、持続的な痛み、疲労、ガードル感覚はMS患者よりもNMOプラス患者でより頻繁であることがわかった。 多変量ロジスティック回帰分析では、発作性痒み、UP、Lhermitte徴候、ガードル感覚はMSよりもNMO-plusに特徴的であることが示された。 著者らの結論は以下の通り：いくつかの古典的なMSの症状や徴候は、MS患者よりもNMO患者でより頻繁に見られ、これは炎症の重症度、および脱髄病変の局在と拡張の違いによって引き起こされる可能性がある .
体温上昇は、最近2014年に初めて再発-寛解多発性硬化症（RRMS）患者で報告されました。 また、体温の上昇は、疲労の悪化と関連していました。 新規性の高いこれらの知見は，UPの新たな病態生理を示すものと考えられる。 Leavittらは、イタリアのRRMS患者44名と健常対照者44名を対象に、体温と疲労との関連について調査した。 その結果、RRMS患者群では、健常対照群（平均±SD 36.89 ± 0.31℃）に対して体温が上昇していた（平均±SD 37.06 ± 0.26℃）（t(86) = -2.80, P = 0.003）ことが判明した。 体温の上昇は、疲労の悪化と関連しており、RRMS患者における内因性の体温上昇が、疲労の根底にある新しい病態生理学的因子であるという考え方を支持するものであった。 これらの知見は、RRMSにおける熱の影響について、外来性（すなわち体温上昇）から内因性へとパラダイムシフトすることを強調するものであった。 RRMSの疲労を軽減するための冷却治療（アスピリン、冷却衣など）の無作為化比較試験は成功していますが、根本的な標的として内因性の体温上昇を考慮することで、新しい治療法の開発が促進されます。
RRMS患者50人を対象とした横断的研究で、Sumowski氏とLeavitt氏は40人の健康対照者と22人の二次進行性多発性硬化症（SPMS）患者を比較し、熱曝露がなくても体温上昇がありRRMSの疲労と関連していることを確認しました。 グループによる大きな効果（P<.001, ηp(2)=.132） があり、RRMS患者（37.04°±.27℃）の体温は、健康なコントロール（36.83°±.33℃; P=.009）とSPMS患者（36.75°±.39℃; P=.001 ）に比べて高くなったのだそうです。 RRMS患者の体温が高いほど、全身倦怠感（FSS; rp=.315、P=.028）の悪化と関連していた。