一貫して現代医学の最大の発見の 1 つとされている全身麻酔は、人を安全に意識不明にすることができ、その結果、短期間の二日酔いしか起こらないという驚くべき能力により、広く尊敬と受容を集めています。 しかし、10年ほど前から、全身麻酔をかけると脳が元の状態に戻るという前提を覆すような研究が行われるようになった。 乳幼児が全身麻酔を必要とする処置を受けるときほど、脳機能が長期にわたって変化する可能性が懸念されることはない。 蓄積された前臨床データから、脳の発達の重要な時期に一般的に使用されている全身麻酔薬にさらされると、アポトーシスによる神経変性、シナプスの消失、認知・行動障害が起こり、それが生体の成熟とともに持続することが示されている1-4。 さらに、新生児期の麻酔薬曝露は、動物における神経新生とシナプス形成を変化させ、5-8麻酔薬が神経可塑性に影響を及ぼすことを示しています。9 脳は、この神経毒性と神経可塑性に対して最も脆弱であり、これは、シナプス形成とシナプス構造の活動依存的刈り込みと彫刻の臨界期にあたる脳の成長スパート時に相当します1、4。 ヒトにおけるシナプス形成は、妊娠後期から3～4歳の間に起こると考えられているため、動物データをヒトに外挿できるのであれば、この時期に全身麻酔を必要とする乳児や新生児は、認知や神経行動上の後遺症のリスクがある可能性がある。
この主張は、Mayo Clinic Proceedingsの本号に掲載されたSprungらによる報告10をもたらし、乳児期の全身麻酔と注意欠陥/多動性障害 (ADHD) の発症との関連性を明らかにします。 これらの研究者は、1976年から1982年の間にミネソタ州ロチェスターで生まれた子供たちのよく特徴づけられたコホートについて、病院と学校の記録をレトロスペクティブに検討した。 彼らは、2歳までに全身麻酔を必要とする処置を2回以上受けた子どもにおいて、ADHDの診断の累積発生率が19歳までに2倍以上であることを発見した（非被曝の子ども7.3％ vs 1回の被曝で10.7％ vs 2回以上で17.9％）10。この研究グループや他の研究者のデータは、乳児期の全身麻酔とその後の学習障害の関連を既に示唆していた11-13。 しかし、Sprungらによる最新の研究の新規性は、小児期の神経行動障害の中で最も一般的なADHDの危険因子として、全身麻酔と手術が関与していることを初めて明らかにしたことである。 ADHDが皮質ネットワークの機能不全を反映していることを考えると14、この発見は、複数の手術と全身麻酔が幼児の脳を再プログラムしている可能性を示唆するものである。 したがって、Sprungら10は、乳児期の手術のための全身麻酔は、その後の人生における認知および神経行動障害と引き換えであるという仮説に、新たな燃料を追加しています。 遡れば、彼らは、異なる年齢範囲（0～2歳または0～4歳での曝露）およびエンドポイント（学習障害は、学校の成績、達成テスト、個別教育プログラムの必要性、および神経行動障害は、ADHDの研究基準を用いて厳格に定義）を用いているものの、同じコホートのデータベースを繰り返し掘り起こしてきたのである。10-12 選択した神経発達の結果にかかわらず、メイヨー・クリニックの研究結果は驚くほど一貫している：外科手術中に全身麻酔に1回かかっただけでは、有害な認知の結果とは関連しないが、その後の認知または神経行動異常のリスクは、複数回かかると数倍大きくなる。 行政データベースを用いた他の研究者も同様の関連性を報告しており、鼠径ヘルニア修復を受けたメディケイドプログラムの子どもは、行動異常と診断されるリスクが高いことが分かっています13,15
しかしながら、すべての研究が一致しているわけではありません。 オランダの双子登録のデータ16では，曝露された双子と曝露されていない双子の間で集団学力テストの得点に差がないことが確認され，デンマークの別の研究では，生後1年に全身麻酔で行ったヘルニア修復の思春期の学力への影響はないことがわかった17
Sprungらの研究10などのレトロスペクティブ疫学研究は，日単位ではなく，数十年で明らかになる人間の発達事象についての洞察を得るには効率的かつコスト効率のよい方法と言える．
しかし、臨床データベースまたは行政データベースを使用するレトロスペクティブデザインは、ここでも彼らの以前の報告でも、これらの著者によって認められている弱点に悩まされています。 それ以来、多くのことが変化した。 Mayo Clinicのコホートおよび当時の他のコホートで使用された揮発性麻酔薬であるHalothaneは、今日ではほとんど使用されておらず、麻酔ケアの標準は、当時使用できなかったモニタリング技術（低酸素を検出するパルス酸素測定、高炭酸および低炭酸を防止するカプノグラフィー、麻酔薬の潮解モニタリング）が今では日常的に行われているようなものである。 また、男性の乳幼児は女性の乳幼児よりも手術が必要なことが多いため、被爆者は男性に偏っていた（これまでの麻酔を伴う乳幼児手術のほとんどの研究がそうであるように）。 このジェンダーバイアスは、男性の脳は、ホルモン依存性およびホルモン非依存性の両方の要因により、女性の脳よりも本質的に特定の傷害に対して脆弱である可能性があり、男性は、全身麻酔を要する手術への曝露とは無関係に、ADHDのリスクが女性よりも3倍高いため、潜在的に重要である18,19。 Sprungら10は、統計モデルで性別を補正し、学習障害のないADHD患者のサブグループを分析し、それでも全身麻酔を伴う処置への複数の曝露とADHDとの関連を発見したが、患者と対照者はこれらの変数について前向きにマッチしていなかった。
誰もが知りたいのは、もちろん、全身麻酔による手術が学習障害および/またはADHDを引き起こすかどうかである。 残念ながら、Sprungら10や、同様の方法を用いた他の研究10-13,15,17のいずれも、研究デザインが、麻酔を伴う手術を必要とする子どもの認知・神経発達障害の既存の傾向を、全身麻酔や手術自体の影響から分離できないため、決定的な答えを出すことはできないのである。 しかし、この研究におけるADHDの発生率や、他の研究における学習障害の発生率が、麻酔を必要とする手術を2回以上受けた乳児においてのみ高いことは明らかである。 健康な乳児は、2回以上ならともかく、2年に1回全身麻酔の手術が必要になることはめったにありません。 Sprungらの報告で麻酔を伴う手術を受けた350人の小児のうち、64人（18％）だけが複数回の暴露のカテゴリーに分類された。 このように、コホートが非常に小さい場合、乳児期の麻酔を伴う手術と長期障害との関連について結論を出すことには慎重であるべきである。 さらに、生後2年間に全身麻酔による手術を複数回必要とする子供は、非被曝子供とは表現型が異なる可能性が高い（例えば、被曝子供は非被曝子供より出生時体重および妊娠期間が低く、併存疾患が多かった）。 我々は鶏か卵かの問題を扱っているのだろうか？ 麻酔を伴う手術が小児に認知や神経発達の問題を引き起こすのか、それとも複数の手術を必要とする乳児は最初からこのような問題を抱えているのか？ 現在進行中のプロスペクティブな無作為化研究が、これらの問題の解明に役立つと思われますが、少なくとも 5 年はかかるでしょう。
麻酔薬を使用した複数の手術は、より多くの薬物曝露を意味します。 確かに、これまでは麻酔薬に注目が集まり、非難されてきましたが、これには十分な理由があります。 1-8 前臨床データもまた、長時間の曝露や薬剤の組み合わせ（臨床でしばしば再現される条件）は、単一の短時間の曝露よりも神経変性の点で悪いという考えを裏付けている。 したがって、麻酔薬や鎮静剤は、特に麻酔薬への長時間あるいは複数回の曝露が必要な場合、潜在的な発達神経毒として決して外れることはないのである。 しかし、面白半分に全身麻酔を受ける人はいない。 長時間あるいは複数回の麻酔曝露を必要とする理由は、長時間のあるいは複数回の処置にある。 これらは、一般的に、より複雑な外科的疾患を反映している。 ですから、Sprung ら10 が注意深く指摘しているように、手術自体 (およびその他の有害な処置) がリスク方程式に含まれなければなりません。
手術は感覚を襲います。
手術は感覚の攻撃です。幼児期の感覚体験は、脳の配線に重要な影響を与えるため、これは乳児期には心配です。 いわゆる臨界期ほど、脳が柔軟で、感覚や環境の影響に絶妙に敏感な時期はありません。この時期には、単純な感覚操作(例えば、新生児のネズミにおける閉眼やひげ切り)によって、脳の物理構造と配線が深く、持続的に変化します20。 鎮静剤や全身麻酔薬も、このような配線を誘導することができるかもしれませんが、乳児の病気、入院、手術の際に起こる他の出来事も同様です。 動物では、新生児期のストレスは、神経栄養因子、神経新生、シナプス形成を減少させることにより、脳の構造と機能に影響を与える。 侵襲的な処置は組織損傷を引き起こし、血漿、脳脊髄液、脳内のインターロイキン1βや腫瘍壊死因子αなどのサイトカインの増加や、脳内の免疫担当細胞の反応性の増加など、末梢性と中枢性の両方の炎症反応を引き起こす23,24。 実際、新生児期の細菌感染によって脳が再プログラムされ、海馬に依存した記憶が、成人後に免疫チャレンジに直面した際に失速することが分かっている26。 新生児期の敗血症は、後年、神経発達障害を発症するリスクを高め、乳児期のストレスは、成人期の認知障害や神経精神疾患に対する脆弱性を高め、乳児期の手術など痛みを伴う処置は、その後、痛みに対する感受性や鎮痛剤の必要性が高まることと関連している27-29。 このことは、全身麻酔への曝露との関連を示すデータと同様に、有害な処置がその後の神経行動障害を引き起こすことを証明するものではないが、この概念は、その後の人生で発現する多くの神経精神疾患は、乳児期の環境事象による発達的プログラミングに起源があるという一般的な見解と合致する30。
この概念的枠組みは、乳児の手術や麻酔に関連する認知障害や神経行動障害を理解し、緩和するために重要な意味を持ちます。 何はともあれ、麻酔条件をいじれば問題が解決するという狭い視野を超えることができるのです。 麻酔薬による神経変性や神経可塑性の実験的証拠や、特定の麻酔薬（例えば、α2-アドレナリン受容体作動薬のデクスメデトミジンやキセノン）が他のものより神経毒性が低いという認識を考えると、麻酔条件は重要かもしれない31,32。
推定される問題の深刻さと人間の脳の発達の複雑さを考慮し、私たちはより広い視野を持つことを提唱しています。
推定される問題の深刻さと人間の脳の発達の複雑さを考慮し、私たちはより広い視野を持つことを提唱します。乳児の疼痛管理は、騒音を最小限に抑え、睡眠障害を軽減し、母親との分離期間（乳児期の最も強いストレス要因の1つ）を制限することを目的とした低コスト、低リスク、非技術的介入と同様に注目に値するものです。 これらのいくつかは、早産児の神経発達予後を改善 することが課題となっている乳児重患者病棟で試験され ており、その経験は、より重篤でない乳児への取り組みに活かされ るだろう。
両親、医療専門家、規制当局にとって、これらすべては簡単な答えのない難しい問題を提起しています。 10-12。乳幼児期の手術のほとんどは短時間であるため、これは、子供が手術のために全身麻酔を必要とするという恐ろしい見通しに直面している親にとって、歓迎かつ安心できるニュースである。 しかし、それ以外の点については、まだほとんど分かっていない。
結果が患者の特性によってあらかじめ決まっているのか、それとも麻酔や手術の特定の特徴によって影響を受けるのか、その特徴は何なのかが判明するまでは、乳児の全身麻酔を必要とする処置をより安全にする努力は、いかに賢明で善意に満ちたものであっても、軟弱な土地で行われるでしょう。 だからこそ、手術や麻酔後の乳幼児の脳の構造と機能に関する前向き無作為化比較試験や神経画像診断を含む、さらなる前臨床および臨床研究が緊急に必要とされているのである。 一方で、新生児が全身麻酔で手術を受けると、ヒトの神経発達に悪影響が出るという証拠はまだないことを認識することが不可欠である。 したがって、賢明な予防措置（例：曝露はできるだけ短く、母親との接触はできるだけ多く）を取る以外に、乳児の麻酔を伴う手術を進めるかどうかは、不明だが恐れていることよりも、手術と全身麻酔の適応と利点について分かっていることに基づいて決定するのが最善です
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