患者3名．以前は健康だったインド出身の35歳男性が、2009年1月に発熱（38.9℃）と胸痛の72時間の既往があり、救急診療部に収容された。 入院時，低酸素血症と頻呼吸を伴う呼吸困難があった（PO2 5.9 kPa，心拍数117 bpm）。 初診時の検査では，白血球減少（2.2×109/L，PMN 1.9×109/L），CRP 193mg/L，尿中肺炎球菌抗原陰性であった． アモキシシリン・クラブラン酸塩（1 g，8時間ごと）とオフロキサシン（200 mg，12時間ごと）で治療を開始した． 患者はすぐに非侵襲的人工呼吸を必要とする急性呼吸窮迫症候群を発症し，乳酸アシドーシス（2.4 mmol/リットル）も併発した． 胸部X線検査では，胸水を伴わない両側性肺炎が認められた． CTスキャンで播種性壊死性病変を伴う両側性肺炎が確認された（図3）． 気管支鏡検査では出血性肺胞液が確認された． 気管支肺胞洗浄液からメチシリンおよびクリンダマイシン感受性黄色ブドウ球菌を純粋培養で回収した（108 CFU/ml），バンコマイシンのMICは1.5 mg/リットルであった． 2日目にこの菌はPVL遺伝子を持っていることが確認された． このMSSA株はST217であり，Clonal Complex 22（CC22）に属していた． 抗生剤治療をlinezolid（600 mg 12時間ごと），clindamycin（600 mg 8時間ごと），ofloxacin（200 mg 12時間ごと）に変更し，IVIg（Tegeline 1 g/kg/日を3日間連日投与）を追加した． 患者の状態は改善し、呼吸補助は中止された。 同時に臨床検査値も改善し，3日目には白血球数が10.2×109/Lに増加し，CRP値も低下した． 8日目に集中治療室から退院した． linezolidとclindamycinによる治療を15日間継続し，23日目に退院となった． 血清学的検査およびPCRではインフルエンザウイルスは陰性であった． 連続喀痰検体中のPVLを酵素免疫測定法（1）で定量したところ，2日目に3.6 mg/Lをピークに，抗毒素治療開始とともに急速に低下した（5日目0.06 mg/L）（図2）． 経過観察では、肺の再発の臨床的徴候はなく、健康な男性であった。 2ヵ月後のCT検査で肺病変の準完全退縮が確認された（図3）。
患者3の播種性壊死性病変（矢印）を伴う両側性肺炎をCTスキャンで確認した。
パントンバレンチンロイコシジン（PVL）陽性黄色ブドウ球菌株は、インフルエンザまたは他の呼吸器ウイルスによる疾患を合併する壊死性肺炎に関連してきた（2、8、9、14、15、17）。 壊死性肺炎は主に小児および若年成人（年齢の中央値、14歳）に発症し、症例の2分の1から4分の3が致命的です（8、9）。
PVL産生黄色ブドウ球菌による重複感染のリスクは、インフルエンザによって増加する可能性があります。 実際、米国では2004年から2007年のインフルエンザシーズン中に、記録された黄色ブドウ球菌の重複感染の発生率が、流行前の発生率と比較して5倍に増加した(5)。 Kallenらは、2006-2007年のインフルエンザシーズンにアメリカの19の州で51例の市中肺炎を確認し、そのうち79%はメチシリン耐性株で、51%は致死性であった(11)。 Hagemanらの研究（10）では、2003-2004年のインフルエンザシーズンに肺炎を起こした市中感染型S. aureus株の85%からPVL遺伝子が検出された。
急速に拡大する肺炎症候群を伴うインフルエンザ患者における白血球減少および喀血の発症は、壊死性肺炎を示唆し、多変量解析では予後不良と独立して関連している（9）。 ブドウ球菌による壊死性肺炎の50例の前シリーズでは、白血球数が3×109/リットル以下の患者の生存率は10％未満でした（9）。
壊死性肺炎は、まれであると同時に急速に致死率が上がるため、新しい治療法の評価が難しく、倫理的理由もあり、実験研究に頼っています。 PVLはβ-ラクタム薬存在下で過剰発現するが、クリンダマイシン、リネゾリド、リファンピンなどの毒素抑制剤と細胞壁に作用する殺菌性抗生物質を併用することで発現を抑制できる（3、4、16）。 さらに，免疫グロブリン（IVIg）静注はin vitroでPVLの多形核細胞（PMN）に対する溶解作用を阻害する（6）。
我々は，PVL陽性S. aureus株（うち1株がメチシリン耐性）による重症かつ急速に進行した壊死性肺炎3例について述べる。 3例は白血球数が3×109/L以下の最小値を示し，2例は喀血を認めた。 1名の患者の喀痰からPVLを測定したところ，入院2日目にピークが認められた。 1例は入院15時間後にクリンダマイシンを追加投与し，2例は入院14時間後，3例は24時間以内にクリンダマイシン，リネゾリド，IVIgを追加投与し，3例は24時間以内にクリンダマイシンを投与した．
今回紹介した3例は、クリンダマイシン/リネゾリドおよび/またはIVIgによる迅速な抗毒素療法が、悪化要因がある場合でもPVL関連ブドウ球菌壊死性肺炎（13）の転帰を改善する可能性を示唆するものであった。 呼吸器検体中のPVLを定量した1例のみの3回の観察に基づくものであるが、壊死性肺炎は連続した段階を経て進展する可能性も示唆されている（図2）。 初期段階は、白血球数が正常である可能性が高く、インフルエンザ様症候群を特徴とし、その後、臨床的または放射線学的な肺障害が発症することがある。 続く急性「毒素」相は、肺浸潤、喀血、白血球減少の発症に相当し、in vitroおよび動物実験との類似性から、PMNの大量流入とその後のPVLによるこれらの細胞の溶解によって引き起こされる炎症の増悪の結果と考えられる（7, 12）。 患者3のPVL産生はこの時期にピークに達し、喀痰サンプル中の濃度は3.6mg/リットルに達した。 膿瘍液のPVL濃度が1 mg/lを超えると、膿瘍の大きさが大きくなることが知られている(1)。 in vitro系では、非常に低濃度のPVLでも白血球減少を誘発することができ（7）、マウス肺炎モデルでのPVLの直接投与の影響は、剖検時の肺組織の壊死様相を想起させる（8, 12）。 本症例では，クリンダマイシン，リネゾリド，IVIgの迅速投与により，この毒性相が消失した可能性がある． 最終段階は、膿瘍形成、白血球数20×109～30×109/L（我々の3例と同様）、検出可能なPVLを伴わない、より古典的な化膿性段階である。 Dumitrescuら（3）は、β-ラクタム薬がPVL放出をアップレギュレートすること、β-ラクタム薬とクリンダマイシン、リファンピン、リネゾリドの併用がPVL誘導を抑制することを示した
肺にS. aureusが残存していたにもかかわらず、3例すべてが顕著な臨床改善を示しているのは注目すべき点である。 このことは、生命を脅かす初期段階における治療の主目的は、細菌の除去よりも、毒素の産生を阻害したり、その生物学的作用を阻害したりして、毒素の作用に対抗することであることを示唆している。 白血球数の再増加は、この目的に達したことを示すものである。
結論として、重度の市中肺炎の場合、主な原因菌種 (Streptococcus pneumoniae) に対して有効な経験的治療を直ちに開始する必要があります。 白血球数の急激な減少が認められる場合は，PVL産生黄色ブドウ球菌を疑い，毒素発現を阻害する抗生物質を現在行われている抗生物質療法に速やかに追加すべきである（地域の疫学的状況に応じて選択する）。 クリンダマイシンは、USA300（米国）およびST80（欧州）のクローン群のほとんどの市中分離MRSAに対して有効である。 さらなる臨床研究により、これらの推奨事項を確認することができます。