Rubinstein-Taybi syndrome: clinical features, genetic basis, diagnosis, and management

Typical features

RSTSは身長と体重の遅い発達、小頭症、異形の顔特徴、広い親指、外趾が特徴である . 出生前の発育は正常であり，出生時の成長パラメータは平均的またはほぼ正常である。 成長曲線は、主に胃食道逆流によって悪化した低栄養を反映して、生後最初の時期に典型的に正常の下限に近づきます。 その後、思春期に過体重または肥満の傾向（女性より男性の方が早い）が観察されることがあります。 患児の成長を適切に評価するためには、具体的で最近見直された成長表が不可欠である。 顔面の特徴は、低い前頭部の生え際、弓状の太い眉、口蓋裂の下垂、鼻梁の下にコルメラがある突き出た嘴状の鼻、形成不全の低い耳、弓状の口蓋、軽度の小顎症、歯の異常（歯の形の変化、不正咬合、過密）、目をほぼ完全に閉じた非典型的な笑顔（「ニヤニヤ」）が主である (Figure 1)。 足と手では、典型的には第1指の肥大と第5指の臨床指関節症を認めますが（図2）、親指と第1指が二又に分かれた多指症を認めることは稀です。 その他の骨格異常としては、親指の外転、脊椎の異常、靭帯の弛緩、大腿骨頭の重症かつ長期の無菌性炎症、Perthes病に類似した異常（3%）、時には大腿骨頭すべり症があります。 特に、頚椎の異常（C1-C2の不安定性、先天性骨、骨梁の低形成、頚椎の癒合）のリスクが高く、頭蓋椎接合部の狭窄が頚髄症を引き起こす可能性があると報告されています。 脳梁形成不全（17％）、脊髄空洞症を伴うまたは伴わないキアリI型奇形、Dandy Walker奇形および水頭症、脊髄断裂などの複雑な神経放射線学的問題が報告されており、現在も調査中である。 また、大動脈上部の自然解離や前大脳動脈の解離性動脈瘤による脳梗塞などの脳血管異常も報告されている。 しかし、RSTS患者では、どの臓器も影響を受ける可能性がある。 考えられる奇形、医学的問題、合併症は以下の通りです（表1）。

• 伝導性および/または感音性難聴、中耳炎の再発、呼吸器感染症の再発、免疫不全；

• 脳波の非特異的異常（57～66％）および発作（25％）.li>

  • 伝導性および感音性難聴（2％）、中耳炎（2％）および発作（1％）.li>

    脳波の異常（2％）;

  • 白内障、片側または両側の虹彩・網膜・視神経コロボーマ（9～11%）、緑内障、涙道閉塞（38～47%）、屈折異常（41～56%）、斜視（60～71％） 。 また、Jacobs et al. は、2012年に初めてフルオレセイン血管造影による末梢血管障害を報告しました。

  • 歯の問題：距骨尖端（73％）、エナメル低形成、歯の数の異常；

  • 先天性心疾患：先天性心疾患。 心房中隔欠損症、心室中隔欠損症、動脈管開存症、大動脈縮窄症、大動脈二尖弁、偽トランカス、大動脈狭窄症、外心室、血管輪、伝導障害（24-38％） 。

  • 腎臓奇形（52%）および停留睾丸（78～100%）;

  内分泌障害：先天性甲状腺機能低下症、甲状腺機能低下症、GH欠損、下垂体機能低下症;

• 消化器障害：先天性甲状腺機能低下症、GH欠損、および消化管機能低下症。

• 胃食道逆流症、便秘 (40～74%)、巨大結腸症/ヒルシュスプルング病；

  閉塞性睡眠時無呼吸症候群、麻酔および挿管合併症；

• 毛母腫、巻き爪、爪周囲炎、ケロイド形成傾向 (24%) といった皮膚のトラブル…。

• 特に神経および発達に起因する癌（神経芽腫、髄芽腫、乏突起膠腫、髄膜腫、褐色細胞腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、精索腫、歯牙腫、脈絡膜腫および毛母細胞腫.など）。 また、白血病やリンパ腫も報告されています。

• hirsutism

  

  Typical facies of a RSTS patient, including arched eyebrows, slanted palpebral fissures, protruding beaked nose with columella below alae nasi, arched palate, mild micrognathia, labial commissures facing upward, teeth anomalies, and an atypical smile (“grimacing”) with nearly completely closed eyes.

  

  Typical hands of a RSTS patient, including enlarged first finger and clinodactyly of the fifth finger.

RSTS患者の新生児期は通常、低血圧と精神発達遅延によって特徴付けられます。運動発達 知的障害の程度はさまざまです。 例えば、新生児期のRSTS患者の知能指数（IQ）は、通常25〜79（平均36〜51）である。 2009年、Galèraらは、RSTSの3つの特徴として、注意持続時間の短さ、運動定型、協調性の低さを挙げています。 古典的なRSTSと軽度の知的障害を伴うRSTS患者と非典型的なRSTSと軽度の知的障害を伴うRSTS患者の両方が報告されている。 したがって、軽症例では特に早期診断が困難であり、主な発達段階を厳密に観察し、個々に応じた刺激を迅速に開始する必要がある。 さらに、RSTS患者は通常、友好的で社交的な特徴を持つが、行動障害、気分変動、強迫性障害が、特に成人期になっても観察されることがある。

成人期の移行と医療

RSTS患者の90％以上が成人期まで生存するが、これらの患者の医療は特に複雑で時間がかかり、しばしば特定のガイドラインで標準化されていないことがある。 ほとんどの遺伝的症候群の医学的問題は，年齢とともに変化することが多く，成人の遺伝的症候群の管理に関する知識は限られている。 成人のRSTS患者は記録されているが、成人のRSTS患者に関するレビュー研究はわずかしかない。 これらのレビュー研究では、成人のRSTS患者は関連する医学的問題を抱え、そのほとんどが過体重または肥満であった。 不安、気分の不安定、および攻撃的行動などの多くの行動表現型が思春期に出現することがある。 介護者は、RSTS被験者の32％で経時的な能力の低下、RSTS患者の37％で行動の悪化を報告しており、これはHennekamらによる1992年の報告と一致している。 したがって、年齢とともに出現する精神医学的問題を特定し、治療するためのフォローアップ・ケアが重要である。 最後に，RSTSの有病率は，特に軽症例における診断の遅れのために，当初の推定値よりも高い可能性がある。 RSTSの遺伝学的解析には、多くの分子技術が広く用いられている。 その中で、核型分析は、細胞遺伝学的に目に見えるまれな異常（転座、逆位、または欠失）を示すことがある。結果は通常正常であるが、この評価は、いかなる場合でも、起こりうる再配列を特定するために行われるべきである。 FISH は微小欠失を同定することができ、その検出率は 5-10% である。 欠失／重複解析検査は、ゲノム DNA のコーディング領域および隣接するイントロン領域の配列分析では検出できないエクソンまたは全遺伝子の欠失／重複を同定するものである。 様々な方法（定量PCR、long-range PCR、multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA)、染色体マイクロアレイ）が使用されることがある。 Stef らは、array-CGH と定量的 multiplex fluorescent-PCR を用いて、83 例中 17 例 (20.5%) の患者に欠失を検出した。 分子生物学的解析により、CREBBP と EP300 遺伝子の変異を同定することも可能である。 CREBBP遺伝子の病原性変異はRSTS患者の50-70%で同定され，EP300遺伝子の変異はRoelfsemaら，Bartholdiら，NegriらによってRSTS患者の約5-8%で報告されている。

遺伝子型-表現型相関

RSTSの遺伝子型-表現型相関についてはほとんどわかっていない。 大きな欠失を持つRSTS患者では重篤な表現型が報告されているが，他の研究ではこの遺伝子型と表現型の関連は支持されていない。 しかし，RSTS患者における大きな欠失を持つ低IQと自閉症的特徴の関連はあり得る． したがって、Calìらは、IQが低く、自閉症の特徴を持つRSTS患者のスクリーニングに、これらの大きな欠失を同定することができるMLPAを推奨している 。 ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）ドメインの外側の変異は、軽度の表現型と関連していた。 さらに、体細胞モザイクも軽度のRSTSと関連している可能性があります。 EP300変異を持つRSTS患者は、現在までに20人未満しか確認されていません。 EP300変異は、RSTSの影響を受けた妊娠をした女性における子癇前症と関連しています。皮膚病変と、骨格異常および神経精神的問題の軽度の表現型が記載されています。

遺伝カウンセリング

ほとんどのRSTS患者は散発的で、兄弟に影響を与えるRSTS患者はこれまでに数例のみ報告されています。 垂直感染は極めて稀です。 RSTSの再発リスクは一般に低いが，RSTSの出生前診断には適切な遺伝カウンセリングが必要である。 例えば体細胞モザイク症は、RSTSを発症した男児の臨床的に非罹患の父親と、RSTSを発症した3人の女性の軽症の父親で確認されている . さらに、生殖細胞モザイクが2例のRSTSで仮定された。

管理

RSTSの臨床症状や自然史に関する知識が大きく進歩した一方で、RSTSの医療とフォローアップケアのガイドラインは、2003年のWileyらの提案以降、十分に更新されていない（表2） 。 新しい遺伝学的およびエピジェネティックな治療法は、RSTSの治療に有望なアプローチであると考えられるが、標準的なフォローアッププロトコルを改善し、個別化することが急務である。 我々の知識と以下に述べる重要な点に基づいて、我々はフォローアップのための提案を起草した（表3）。