1999年から販売されていた非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）のバイオックス（ロフェコキシブ）は、2004年9月30日に、心血管健康への影響に関する懸念から、製造元のMSDにより突然発売中止となりました。
かつて大ヒットしたこの薬の遺産は、医薬品規制システムの再構築と、（バイオックスのような）シクロオキシゲナーゼ（COX）-2阻害剤だけでなく、このクラス全体の再評価につながったのです。
「バイオックスの議論は、すべてのNSAIDsに不安があることを強調し、このクラスの処方全体の再検討を引き起こしました」と、当時リウマチ専門医で現在はArthritis Research UKの医療ディレクターであるアラン・シルマン（Alan Silman）は述べています。 「
2003年の絶頂期には、バイオックスはイングランドにおけるNSAID処方箋の10.3％を占め、210万件以上の処方箋が調剤されました。 バイオックスの直後に発売されたCOX-2系競合品セレブレックス（セレコキシブ）も、2004年にはイングランドで250万件以上の処方品目が調剤されました。 しかし、バイオックス撤退の翌年2005年には、セレブレックスの処方件数は約80万件に減少しています。
1999年には、COX-2阻害剤を含むNSAIDクラスの処方箋は約1850万件ありましたが、2013年には1550万件に減少しています1。
規制当局は現在もNSAIDsの安全性を評価しており、最近では2014年6月に欧州医薬品庁（EMA）が高用量のイブプロフェンを見直すと発表しました（時系列参照）
未知のリスク
1990年代には、NSAIDsには胃腸（GI）障害の副作用があるため、変形性関節症やその他の疼痛症状の治療に安全な薬剤が開発できるのではないかと大きな期待が寄せられていました。 「
「潰瘍、出血、穿孔などの消化器系の副作用があったため、関節痛に本当に有効な薬剤は苦労しました」と彼は言います。
そこで、NSAIDsのサブクラスである選択的COX-2阻害剤が、消化器系の副作用なしに期待されると、筋骨格系のコミュニティから歓迎されました。 「
しかし、医師はCOX-2阻害剤、ましてやNSAIDsに関連する心血管リスクについて認識していませんでした。
VIGORは、バイオックスがナプロキセンと同等の効果を持ち、消化器系イベントが有意に少ないことを発見しました。 しかし、大きな問題がありました。
ナプロキセンがアスピリンに見られるような心臓保護効果を発揮しているのかどうか、議論になりました。
患者はリスクについて知っておく必要があります。
APPROVeは、大腸の前癌性増殖の再発防止という、バイオックスの別の適応を勝ち取るために役立つはずでした。
APPROVeは、大腸の前がん病変の再発防止を目的とするVioxxの新たな適応を勝ち取るために役立つはずでしたが、結果は、Vioxx服用患者における有害心血管イベントのリスクがプラセボに比べて2倍増加したことを示しています：Vioxx服用患者46人が深刻な血栓イベントを起こしたのに対し、プラセボ群では26人が発生しました。 この差は、治療開始後18ヶ月を経過して初めて明らかになったものです
。 その結果、試験は早期に中止され、MSDはVioxxを回収しました。
Harlan Krumholz, professor of cardiology at Yale’s School of Medicine
「バイオックスを取り巻くリスクが明らかになるまで長い時間がかかりました」と、バイオックスに関して多くの論文を発表しており、服用した患者のために米国の二つの裁判で鑑定を行ったイェール大学の医学（心臓病）教授であるハーラン・クラムホルズ氏が述べています。
クラムホルツは2009年に、公表済みおよび未公表の臨床試験の分析を行い、プラセボと比較したバイオックスの心血管障害のシグナルは、2001年にはすでに強調されていた可能性があることを示しました。
2005年12月には、VIGOR試験のバイオックス群で発生した3件の心筋梗塞が発表された論文に含まれていないことが明らかになり、残りのデータの整合性に疑問が呈されました
。試験のデータ安全性モニタリング（DSM）委員会の委員を務めたSilman氏は、「私たちが適切に仕事をするために必要な情報をすべて持っていなかったであろうことは、振り返ってみれば明らかです」と述べています。
彼は、委員会のメンバーは、委員会に参加するためにMSDから報酬を得ていたが独立でもあったので批判に対して脆弱であったと考えています。
The ups and downs
出典：「DSM委員会」
「DSM委員会」
業界資金で運営される委員会に出席していないのは、「DSM委員会」
と「DSM委員会」。 National archives; HSCIC
イングランドで地域社会に調剤されたバイオックス（ロフェコキシブ）の処方品数
Big problem
ソースはこちら。 National archives, HSCIC
調剤されたすべての NSAID 処方項目のうち、バイオックスが占める割合
転落
バイオックスが撤退した後、すべての NSAIDS で心血管イベントのリスクが増加するという論文や議論が多数あり、表示の変更がなされました。
すべてのCOX-2阻害剤が同じ心血管系リスクを持つわけではなく、すべての非選択的NSAIDsが同じ心血管系リスクを持つわけでもないという複雑さが証明されたのです。 「VIGOR試験がバイオックスとジクロフェナクを比較するものであったなら、心血管イベントに差がないことを示したであろうことは十分に考えられる」とSilmanは指摘します。
バイオックスを服用した結果、英国で何人の人が死亡したかは分かりませんが、医薬品医療製品規制庁（MHRA）によれば、COX-2阻害剤は、一般集団の患者1000人あたり年間約3件の心臓発作や脳卒中などの血栓事象と関連していると推測されるとのことです。
バイオックスが回収された直後の米国上院委員会での証言で、当時米国食品医薬品局医薬品安全性室の科学・医学担当副所長であったデビッド・グラハム氏は、バイオックス服用により米国で88,000～139,000人が心臓発作や脳卒中になり、そのうちの30～40％が「おそらく」死亡したと推定しています
。MSDは現在も世界中で数多くの訴訟と戦っています。
バイオックスは販売期間中にMSDに約110億ドルの収益をもたらしましたが、訴訟ではすでに60億ドル近くを負担したと報告されています>
最大の和解の1つは2011年の米国政府との9億5千万ドルでした。MSDはこれまでに支払った金額をThe Pharmaceutical Journalに明かしませんでした。広報担当者によると、同社はバイオックスについて「世界中の規制当局による承認前に約1万人の患者を含む臨床試験で慎重に研究し、バイオックスが市場に出ている間は慎重に安全性を監視し、2004年9月の自主回収の決定に至るまで」責任をもって行動したと考えているそうです。
英国リウマチ学会の元会長であり、ロイヤル・ダービー病院のコンサルタントであるChris Deighton氏は、バイオックスの経験により、企業が主催する無作為化臨床試験に関して、必要なデータをすべて見ていないかもしれないという意識が社会に広まったと述べています。
高額なビジネス
出典はこちら。 National archives, HSCIC
イングランドにおけるバイオックスの純成分のコスト
Revamp pharmacovigilance
MHRAは、バイオックスの撤退は「重要」な医薬品安全の問題で、EUにおける規制ファーマコビジランスの進化に情報を与えるのに役立つと語っています。
新しい EU のファーマコビジランス法は、2005 年の医薬品安全性システムの見直しの後、2012 年半ばに施行されました。 その目的は、より良いデータの収集、分析および手続きの適時性の改善、透明性の向上です。 また、欧州の医薬品のリスク管理を評価するファーマコビジランスリスク評価委員会（PRAC）も創設されました。
「1990年代半ばにEMAが創設されて以来、ヒトの医薬品に関する法的枠組みに対する最大の変更でした」と、EMAの政策チーフアドバイザーのノエル・ウォチオンは述べています。 過去10年間で、医薬品の安全性監視のシステムは根本的に見直され、潜在的な安全性の懸念に対してより積極的な管理が可能になり、医薬品の市販後調査が強化されたと彼は言います。
EMAはまた、臨床試験データの透明性を高めようとしてきました。
疑問
10年経った今でも、科学者たちはMSDがバイオックスを回収すべきかどうか議論しており、それが間違いだったと主張する人もいます。
通常、回収は段階的に行われると、欧州製薬団体連合会（EFPIA）の事務局長、リチャード・ベルグリウムは述べています。
「ある患者に副作用が出る一方で、他の患者に出ない理由がまだわかっていないので、正しい判断かどうかを判断するのはまだ早い」とベルグストレム氏は認めています。
「私なら、メルク社が薬を撤回するのではなく、薬に関するすべてのデータを公開することを勧めます」と、クルムホルツは言います。
彼は、心血管の危険因子を持っていても薬を飲みたがる患者がいることを指摘します。 「患者はリスクについて知る必要があるのです。 これは、患者が十分な情報を得た上で決断し、リスクを知ることができるようにするためのものです。 この場合、バイオックスのような薬で心血管系イベントのリスクが30％高くなるという十分な証拠がある」とクルムホルツは主張する。
Vioxx の撤退時の冗談は、その有効性のためにすべてのリウマチ医が Vioxx を備蓄しているというものでした
非常に有効な抗炎症薬であることがわかったので、Silman も Vioxx が撤退すべきだとは考えていません。 「その有効性から、すべてのリウマチ専門医がバイオックスを備蓄しているというのが、撤退時のジョークだったのです」。
もしMSDがこの薬を回収していなかったら、おそらく規制当局は心臓に持病のある患者や高齢者には使用しないよう判断していただろうと、Silmanは考えています。 「バイオックスが完全に回収されるべきであったとは限りません。 例えば、ジクロフェナクは撤退しておらず、現在も市場に出回っているが、慎重に使用するようアドバイスされている」と語る。
Richard BergstrÃm, director general of the European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations
BergstrÃm氏にとって、バイオックスは1980～1990年代に登場した「現代のブロックバスター薬の最初の真の損失」であり、その後アバンディア（ロシグリタゾン）やレダクトル（シブトラミン）など他の製品を業界が失う前だったそうです。 「
業界にとって、臨床試験のデータに頼るのとは対照的に、製品の実際の使用に関するデータマイニングは、自発的な副作用（ADR）報告を補完し、有効性と安全性に関する実際のデータを支払者と償還機関に提供することになるのです。
バイオックスは、企業内のファーマコビジランス部門の運営方法を変え、現在では、ADR報告に頼るのではなく、リスク管理計画（製品が認可された後に企業が行うべき調査）の役割がより重視されていることに貢献しました。
「バイオックスとフランスのメディエーター（ベンフルオレックス）事件は、いずれも2012年に施行されたEUの新しいファーマコビジランス制度強化に貢献しました」とベルグストローム氏は言います。
安全性のシグナル
通常、社会は薬の安全性のシグナルを見つけるためにADR監視に頼っていますが、バイオックスに関しては、製品回収につながったのはAPPROVe試験でした。
クラムホルツは、ADR監視が「完全に不十分」であると考え、バイオックスの心血管イベントはADRレポートでは発見されなかっただろう、と付け加えました。 「心臓発作のような一般的な問題が発生した場合、臨床医がそれを報告し、それが薬剤が原因であることを知ることはまずありません。 臨床診療データの高度な分析が必要です。” 彼は、ファーマコビジランス活動を支援するために、実臨床からのデータを活用する「ビッグデータ」イニシアティブを提唱しています。
Silmanも同意見です。 ” 心臓発作や癌に遭遇することはよくあることですが、その原因を数年服用した薬に求めるでしょうか。 一般的な病的事象をADR事象とすることは困難です」。 それは大規模な観察研究によってのみ可能であり、社会はリスクを特定するために「care.data」や「Clinical Practice Research Datalink」などの大規模データセットを活用する必要があると、彼は言います。
繰り返しを避ける
薬が認可された時点ですべての有害反応がわかっているわけではないので、別のバイオックスの可能性は現実のものとなります。 世の中には数多くの医薬品がありますが、私たちはまだそのリスクを完全に把握できていないのです。
クルムホルツは、これは「悪い会社」の話ではなく、「人間の本質」の話だと考えています。 彼が裁判中に読んだすべてのMSDの社内メールには、人を傷つけようとしていると彼が認識したMSDの社員はいなかったのです。 「人々は薬を信じていた。
Elizabeth Sukkar氏はThe Pharmaceutical Journalのニュース編集者です。
タイムライン
Source: Tarique012 / Wikimedia Commons
1999年。
2000年11月、変形性関節症、成人の痛み、月経痛の治療薬としてバイオックスを発売。
2002年4月：VIGORが発表され、ナプロキセンよりもバイオックスを服用した患者の方が心臓発作の数が多いことが示されました。
2002年4月：VIGORのデータを受けて、米国でバイオックスの表示が変更されました。
2004年9月27日：欧州医薬品庁（EMA）はCOX-2sのレビューを終了し、ベネフィットがリスクを上回ると発表しました。 MSDは米国食品医薬品局（FDA）と連絡を取り、バイオックスに関するAPPROVe試験の中止を決定したデータ安全性監視委員会について、心血管リスクと脳卒中の増加が示されたとして議論しました。 これは、プラセボとの比較で初めて違いが示されたもので、VIGOR試験からのシグナルを裏付けるものでした。
2004年9月30日。
2004年10月：MSDはバイオックスを全世界で自主回収しました。
2005年6月：EMAはすべてのCOX-2製剤の審査を開始。 EMAのレビューで、COX-2系薬剤の心血管系ADRのリスク増大が示される。
2005年10月：EMAはバルデコキシブ（ベクストラ）の販売許可を停止し、EUで販売されている他のCOX-2製剤について新たな禁忌と警告を追加しました。
2006年10月：EMAは非選択性NSAIDsのレビューを終了し、新たな安全性の懸念はないと判断しました。
2006年10月：EMAは、新しいデータに基づき、いくつかの非選択的NSAIDsについて、特に高用量で長期間使用した場合、血栓イベントのリスクがわずかに増加する可能性があると発表しました。
Source: .com
2012年10月：新しい研究により、EMAは非選択性NSAIDsの心血管安全性について新しいレビューを開始しました。 EMAは、新しいデータは2005年と2006年に発見された非選択性NSAIDsの心血管系の所見を確認するものであるとし、レビューを終了しました。 ファーマコビジランスリスク評価（PRAC）委員会にジクロフェナックの評価を推奨
2013年6月。 EUのPRACがジクロフェナックのレビューを終了：ベネフィットは依然としてリスクを上回るが、COX-2系と同様の心血管リスクを伴うと発表。 製品情報を更新しました
2014年6月。 EMAは、高用量イブプロフェン（1日2,400mg）について、COX-2系と同様の心血管系リスクを有する可能性があるとの懸念を受け、レビューを開始した。 It will also review data on the interaction of ibuprofen with low-dose aspirin.
