薬物代謝酵素の遺伝子変異は薬物動態に劇的に影響を与え、薬効や毒性に臨床的な差異を生じさせる可能性があります。 CYP2D6などのチトクロームP450（CYP）酵素は、大うつ病性障害（MDD）患者の第一選択薬となることが多い選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）などの抗うつ薬の代謝に関与しています1,2。CYP2D6は、75種類の対立遺伝子変異（CYP2D6*1～*75）および>30種類の追加的亜変異がある高多型遺伝子です3。 これらの変異体は、CYP2D6活性が増加、減少、消失する表現型と関連しており、薬物有害反応のリスクを高め、有効性を低下させ、患者の自殺リスクに影響する可能性があります。
本稿では、CYP2D6の薬理遺伝学をレビューし、CYP2D6遺伝子型とMDDの抗うつ薬治療中の自殺事象との関係の可能性について述べる。
CYP2D6: Many variants
CYP450酵素は57のタンパク質からなるグループで、それぞれ異なる遺伝子によりコードされている。 CYP450ファミリーの5つのサブファミリーは、ほとんどの薬物を代謝する。 CYP1A2、CYP3A4、CYP2C19、CYP2E1、そしてCYP2D6だ。
研究者は非精神薬の研究でCYP2D6を発見した（Box）5-9。 CYP2D6は、CYP450肝酵素総量の2％であるが、一般に臨床で使用されている薬物の25％から30％の代謝を仲介し、SSRIの生変化に大きな影響を与える（Table）。10
Box
1970年代後半、2つの研究グループが、交感神経系降圧薬のデブリソキン5と抗不整脈・オキシトシン系アルカロイド薬のスパルテイン6の試験において、予想外の重篤な副作用を指摘した。 彼らは、5％から10％の患者がデブリソキンとスパルテインの代謝を効率的に行えないことを確認し、これらの代謝の違いの原因となる遺伝子多型を特定した。
さらなる調査により、デブリソキンの代謝に関与する酵素は、現在CYP2D6と呼ばれているチトクロームP450 (CYP) 酵素であることが判明したのです。7生化学的な証拠に加えて、スパルタイン酸化欠損と染色体22q13.1のCYP2D6遺伝子座の共局在化により、CYP2D6がデブリソキン/スパルタイン多型の標的遺伝子であることが確認されました8,9。
Table
CYP450 enzymes involved in biotransformation of SSRIs
| SSRI | Enzymes involved in biotransformation |
|---|---|
| Citalopram | CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| Escitalopram | CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| Fluoxetine | CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 |
| Fluvoxamine | CYP1A2, CYP2D6 |
| Paroxetine | CYP2D6, CYP3A4 |
| Sertraline | CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| CYP: cytochrome P450; SSRI: selective serotonin reuptake inhibitors Source: |
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約100種類の多型CYP2D6アレル（バリアント）が同定されています。3 これらのアレルは活性型でCYP2D6の酵素活性は正常、または不活性型で酵素活性が低下していることになります。 民族的に定義された集団で最も一般的なCYP2D6対立遺伝子について遺伝子型を決定することにより、高い精度でPoor metabolizers（PMs）, Intermediate metabolizers（IMs）, extensive metabolizers（EMs）, Ultra-rapid metabolizers（UMs）を予測できます11 PMsは不活性化対立遺伝子による複合ヘテロ接合型、または不活性化変異体によるホモ接合型であると言われています。 IMは機能的な対立遺伝子と非機能的な対立遺伝子を1つずつ持っているが、酵素活性のレベルに幅があることがある。
自殺とCYP2D6の状態
抗うつ剤の普及により、多くの国で自殺率が大幅に減少しているようです12。 Ludwig and Marcotte12は、1980年から2000年までの27カ国における自殺死亡率の調査に基づいて、一人当たりのSSRI売上高がより速く増加することは、自殺率の減少がより大きいことと関連していることを発見しました。 ドイツ、オーストリア、エストニア、スイス、スウェーデン、デンマーク、ハンガリー、スロベニアなどの国は、20年前に世界で最も自殺率が高かったが（年間10万人あたり20〜46人）、同じ期間にSSRIの処方が著しく（6〜8倍）増加し、自殺率が顕著に減少した（過去20年間で24〜57％）13〜15。 一方、ポルトガルやスペインなど少数の国では、同じ20年の間に、SSRIの処方が同様に増加し、自殺率が劇的に増加（それぞれ58％、86％）している16。
各国におけるCYP2D6遺伝子型の分布を調べたところ、UMの状態を示すCYP2D6遺伝子の重複は南と北の勾配があることがわかりました。16 北欧諸国（それぞれ1%から2%、スウェーデン、ドイツでは3.6%）と比較して、南欧諸国（それぞれ、ポルトガル、スペインでは8.4%、7%から10%）ではUMの割合はほぼ2倍増加し、この南/北傾向はアフリカまで広がっています17。 CYP2D6 UMの有病率は、抗うつ薬使用の増加により自殺率が低下したと思われる北欧諸国では低く、抗うつ薬使用の増加にもかかわらず自殺率が上昇した南欧諸国では高くなっています。
CYP2D6 UMの有病率は、抗うつ薬使用の増加により自殺率が低下したと思われる北欧諸国では高く、また、南欧諸国では高くなっています。