The human isoform proteome

by: adminPosted on:

翻訳後修飾、スプライスバリアント、タンパク質分解産物、遺伝子変異、体細胞組み換えなど様々なタンパク質変異体（アイソフォーム）の存在により、ヒトプロテオームの構造空間は大きく、多様性に富んでいます。 例えば、ヒトの体内には、体細胞組み換えと標的変異の精巧なプロセスにより、ある時点で数千万種類のIgG分子が存在する。 また、タンパク質をコードする遺伝子の大部分（約80％）にはスプライスバリアントが存在し、異なるサイズのタンパク質産物を生み出している。 同様に、様々なプロテオミクスの取り組みにより、何十万もの翻訳後修飾が報告されており、多くのタンパク質が活性化するために正確なタンパク質分解に依存している。 さらに、1000人ゲノムプロジェクトの結果、タンパク質コード領域における個人間の変異が約32万件報告されている。 要約すると、19670 種類のタンパク質コード化遺伝子のヒトの多様性は、多数のタンパク質アイソフォームの存在によって非常に高まっています。

スプライスバリアント

代替スプライシングは、アイソフォームの形成に広く使用されるメカニズムです。 遺伝子の発現中に起こるこのプロセスでは、遺伝子のエクソンが処理されたmRNAに含まれたり除外されたりすることがあります。

代替スプライシングの 4 つの主要なサブタイプ:

  • エキソンスキッピング (カセット エキソン) は、代替スプライシングの最も一般的な形式です。
  • 代替ドナー部位は、2つ以上のスプライス部位がエクソンの3’末端で認識されるタイプである。 このモードはAlternative 5′ splice siteとも呼ばれる。
  • Alternative acceptor siteは、2つ以上のスプライスサイトがエクソンの5’末端で認識されるタイプである。
  • イントロンの保持は、成熟mRNA分子中にイントロンが残存するモードである。

    多くの遺伝子は、細胞内位置が異なる複数のタンパク質アイソフォーム（スプライスバリアント）をコードしており、分泌型と膜結合型の両方のアイソフォームを持つ189の遺伝子を含んでいる。 これらの遺伝子は特に注目される。 図2には、全19670遺伝子の様々なカテゴリーの割合を示している。

    図2. 細胞内、膜貫通型、分泌型、または3つ以上のカテゴリーに属するアイソフォームを持つ遺伝子数の重複を示すベン図。

    翻訳後修飾

    翻訳後修飾（PTM）は、活性、局在、タンパク質、核酸、脂質、補因子など他の細胞分子との相互作用を調節するため、タンパク質の機能において重要な役割を果たす化学修飾である。 また、細胞活性を制御する可能性もある。 PTMはアミノ酸の側鎖やペプチドの結合部分で起こり、ほとんどの場合、酵素の活性によって媒介される。

    いくつかの一般的かつ重要な種類の修飾：

    • 糖鎖付加：アスパラギンの側鎖のアミド窒素（N-グリコシル化）またはセリンもしくはスレオニンの側鎖の水酸化酸素（O-グリコシル化）で、糖鎖が付加されること。 糖タンパク質のリストは長く、それらは、例えば、免疫反応（免疫グロブリンファミリー）、構造分子（コラーゲンファミリー）、ホルモン（HCG、TSH、EPO）、輸送分子（トランスフェリン）、酵素（アルカリホスファターゼ）および受容体として多くの異なる機能を果たすことがある。 この修飾は可逆的であり、例えば、酵素や受容体を活性化/不活性化することができる。 リン酸化が非常に重要な役割を果たす典型的な例は、p53腫瘍抑制タンパク質や、RAS経路やSTATなどの様々なシグナル経路のタンパク質の制御である。
    • ユビキチン化：ユビキチンの付加は分解のためのシグナルを与え、細胞の位置を変え、活性や相互作用に影響を与える。

    その他の一般的な翻訳後修飾は、S-ニトロシル化、メチル化、N-アセチル化、脂質化、ジスルフィド結合形成、硫酸化、アシル化、脱アミノ化など。

    タンパク質分解修飾

    翻訳後、いくつかのタンパク質はタンパク質分解処理を受ける。 このプロセスは非常に特異的で、プロテアーゼによって標的タンパク質の1つ以上の結合が切断された結果、タンパク質の活性が変化します。

    多くのタンパク質が、いわゆるプロタンパク質と呼ばれる不活性な前駆体として合成されます。 これらのタンパク質を活性化するためには、タンパク質分解処理によるプロペプチドの除去が必要である。 前駆体タンパク質のタンパク質分解は、多くの細胞プロセスの制御をもたらすだろう。 このプロセスを経るタンパク質として、インスリン（INS）や第VIII因子（F8）などがよく研究されている。

    遺伝子の変異

    すべてのヒトは生化学的にはほぼ同じ（99.9%）ですが、タンパク質コード領域における対立遺伝子固有の遺伝子の変異の結果として、集団内の個人間で大きなばらつきがあります。 遺伝的変異の多くはゲノムの非コード領域にあるが、中には特定の遺伝子のタンパク質コード部分のアミノ酸に影響を与えるものもある。 1000ゲノムプロジェクトに基づき、約17800の遺伝子がタンパク質アイソフォームを生成する遺伝的変異を持つことが報告されている。

    体細胞組み換え

    体細胞組み換えは、免疫グロブリンおよびT細胞受容体遺伝子に特有の遺伝子組み換えのメカニズムです。 この過程で、多様性の高い免疫グロブリンとT細胞受容体が作られる。

    Uhlén Mら、Tissue-based map of the human proteome. サイエンス（2015）
    PubMed: 25613900 DOI: 10.1126/science.1260419

    Uhlén Mら、ヒトプロテオームの組織ベースのマップ。

コメントを残す

メールアドレスが公開されることはありません。