珍しい病気の中には、研究者を引き込んで離さないものがあり、進行性骨化性線維異形成症 (FOP) という珍しい骨の状態は、Aris Economides のフックになって長い時間が経っていました。 ニューヨーク州タリータウンのリジェネロン社で骨格疾患プログラムを担当するこの機能遺伝学者は、「経験した途端に、一歩下がって忘れることは不可能です」と言う。 「
世界中で数千人いるFOPの患者たちは、つらい不安を抱えて生きています。
世界でも数千人しかいないFOP患者は、つらい不安を抱えて生きています。
最初に FOP を発見してから 20 年、エコノミデス教授と彼の同僚たちは、この病気の患者の 97% に共通する遺伝子変異が、以前は容疑者として注目されていなかった 1 つの分子を通じて、想定とは異なる方法でその症状を引き起こすことを本日報告しました。 そして、偶然にも、リジェネロン社の冷凍庫には、この標的に対する治療薬があった。 同社は、モノクローナル抗体として知られるタンパク質の一種であるその潜在的治療法を、独自の FOP を持つマウスでテストしたところ、驚くことに、歓迎されない新しい骨の成長を止めることができたのです。
抗体が人間に効くかどうかはまだわからない。リジェネロンはテストを続け、準備ができ次第、臨床試験に進みたいと考えている。
この疾患を研究している研究者は、同社の新たな知見を歓迎しています。 「ペンシルバニア大学のアイリーン・ショアは、2006年にFOP遺伝子の発見に貢献した遺伝学者であり細胞分子生物学者である（Science, 28 April 2006, p. 514)。 「
エコノミデスが初めて FOP について知ったのは、1996 年に、当時神経疾患に特化した若いバイオテクノロジー企業であった Regeneron 社の博士研究員を終えた直後でした。 その研究者たちは、動物でタンパク質を研究しており、それが骨の蓄積を止めるかもしれないことに気づきました。 そのタンパク質は薬にはならなかったが、エコノミデスは偶然目にしたハリー・イーストラックというFOP患者の写真に衝撃を受け、その骨格をペンシルバニア州フィラデルフィアのミュッター美術館に寄贈した。
2006年、研究者たちは、FOPの背後にある遺伝的欠陥を発見しました。
しかし、Economides は、欠陥遺伝子がどのようにして FOP の顕著な骨成長を引き起こしているのか、依然として謎のままでした。 2012年、リジェネロン社はその謎に挑みました。 1つの疑問は、FOPの変異したACVR1受容体が過剰な骨成長を引き起こすためにリガンドを必要とするのか、それとも受容体の控えめで永続的な活性がそれ自体で新しい骨を引き起こすことができるのか、ということでした。 そこで、同教授らは、リガンドと受容体の相互作用を阻害する薬剤をFOPマウスに投与し、その効果を調べた。
しかし今、Economidesは別のパズルを手に入れた。 この特定の受容体には多くの潜在的リガンドがあり、マウスではそれらをすべてブロックしたが、重要なシグナル伝達経路に干渉し、無数の重大な副作用を引き起こす可能性があるため、人間でそれを行うことはできなかったのである。 彼は、もっと具体的に説明する必要があった。 どのリガンドが犯人なのか？
もうひとつの手がかりは、ペンシルバニア大学のフレデリック・カプラン（整形外科医でFOPのパイオニア）の研究成果です。 カプランの研究は、FOP には炎症性の要素があることを示唆しており、偶然にも、アクチビンリガンドの 1 つであるアクチビン A が炎症に関与していました。
これらの断片は、次のシナリオに結びつきました。 健康な人では、アクチビンAは正常なACVR1受容体を阻害し、骨の成長を抑えている。 しかし、FOP患者では、アクチビンAは変異型受容体に対して逆の作用を及ぼし、骨の成長を促進することが、この新しい実験から示唆されました。
この研究結果は、Science Translational Medicine誌に本日掲載されました。 アクチビンAは、まさにこのような衝撃の後に生成されるタンパク質で、傷があると免疫細胞によって作り出されるのです。 「
リジェネロンが冷凍庫に保管してマウスでテストしたアクチビンAを阻害する抗体が、FOP患者に効くかどうかについては、まだ多くの議論があります。 Kaplanは、「このことが人間にとってどのような意味を持つかはまだわからない」と注意を促している。 Kaplanは現在、FOP患者や健康な人の細胞でこの知見を検証しようとしている。