Thyroid Isthmus Length and Iodine Turnover as Predictors of Successful Radioactive Iodine Therapy in Patients with Graves’ Disease

Abstract

放射性ヨード（RAI）療法はバセドウ病に対して有効な治療選択肢である． しかし，RAI療法後の治療失敗を予測することについては，依然として議論の余地がある。 本研究の目的は，バセドウ病甲状腺機能亢進症に対するRAI療法の成功率に関連する因子を検討することである。 RAI（平均照射量11.7±1.8mCi）後12カ月以上追跡調査した98例において、甲状腺機能予後、RAI前の超音波画像特徴、臨床パラメータをレトロスペクティブに評価した。 甲状腺機能低下症は59人（60.2％）、甲状腺機能正常症は16人（16.3％）で達成され、23人（23.5％）は甲状腺機能亢進症のままであった。 年齢、性別、肥満度、RAI前の甲状腺機能、甲状腺刺激免疫グロブリン値は、治療成績と関連しなかった。 甲状腺峡部の長さ（）と2時間対24時間のヨウ素取り込み比（）は、治療失敗（RAI治療後に甲状腺機能亢進状態が持続することと定義）と有意に関連していた。 峡部の長い患者は甲状腺機能亢進症の残存リスクが高く、峡部の長さの閾値は5.2mmで、治療成功の感度は69.6％、特異度は70.3％であった。 甲状腺峡部の長さを測定することは、RAI治療成績を予測する簡単で有用な方法となりうる。

1. はじめに

バセドウ病は、甲状腺細胞のTSH受容体に対する刺激抗体（TRAb）の結合によって引き起こされる自己免疫甲状腺疾患である。 この結合は濾胞の肥大と過形成を刺激し、甲状腺の肥大と甲状腺ホルモン産生の増加を引き起こす。 バセドウ病は甲状腺機能亢進症患者の60％～80％を占め、地域的な要因、特にヨウ素の摂取量に左右される。 バセドウ病は、男性よりも女性に多くみられます。 甲状腺機能亢進症が治療されないと、骨粗鬆症や心房細動・心不全などの心血管系合併症を引き起こす可能性があり、重度の甲状腺機能亢進症や甲状腺ストームは20～50％の死亡率に関係すると言われています …。 バセドウ病の治療は、抗甲状腺薬、甲状腺切除術、放射性ヨウ素治療の3つが主な選択肢です。 抗甲状腺剤の効果はどれもほぼ同じですが、抗甲状腺剤は他の治療法に比べて病気の再発率が高いことが知られています。

RAI療法は1940年代から使用されており、米国では最も好ましい治療法です。 再発したバセドウ病にも有効ですが、131Iの適切な投与量は経験的な内容に基づくことが多く、治療効果の予測因子はまだ十分には解明されていません. 甲状腺の大きさと24時間ヨウ素取り込み量から適切な131I投与量を計算しようとする研究では、固定量よりも効果が上がるという報告もあります . しかし、他の研究では、手技を簡略化し、コストを削減し、手技を効率化するために、131Iの固定量の投与が有効であることが示されている . また、RAI治療後の治療の成功や甲状腺機能の改善を予測することも重要である。 年齢、性別、甲状腺の大きさ、治療前の甲状腺機能亢進症の程度、甲状腺のヨード取り込み率などのいくつかの要因がRAI治療の成功の予測因子として示唆されているにもかかわらず、依然として議論の余地がある.

投与量の決定と治療の成功の予測に最も重要な因子として知られている甲状腺量は、主に超音波を用いて計算されており、この方法は比較的正確だと知られている.

この方法は、RAI治療の成功の予測因子として、年齢、性、甲状腺のサイズ、治療前の甲状腺機能亢進症、およびヨードの取り込み率などの要因が示唆されているが、依然として議論の余地が残っている.

RAI治療の成功の予測因子として、甲状腺量の決定は、主に超音波を使用している. しかし、バセドウ病は甲状腺腫大を特徴とするため、従来のプローブでは甲状腺体積の測定が面倒で、精度が低い場合があります。 甲状腺峡部の長さは甲状腺の容積と相関があり、測定が容易であるため、RAI治療前の指標として利用することができます。 本研究の目的は、バセドウ病におけるRAI治療の予測因子として、甲状腺峡部の長さの関連指標と有用性を解析することである

2.材料と方法

2.1. Study Populations

2010年1月から2013年12月までにSeverance病院でバセドウ病に対してRAI治療を受けた患者を12ヶ月以上フォローアップし、頸部超音波検査により98名の患者の治療前の甲状腺容積をレトロスペクティブに評価できた。

患者には甲状腺容積と131Iスキャンの24時間RAI摂取率に基づいて半定量的に決めた量のRAI治療を行っていただいた。

治療の成功は、治療後少なくとも12ヶ月間、これらの患者の甲状腺機能検査で評価された。 RAI治療の成果は、治療後12ヶ月の甲状腺機能検査の結果によって、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能亢進症の3群に分類された。 甲状腺機能低下症または甲状腺機能正常をRAI治療成功と定義し、甲状腺機能亢進症の持続を治療失敗と定義した。 RAI治療失敗と、年齢、性別、身長、体重、体格指数（BMI）、甲状腺容積、超音波画像上の峡部長、治療前の甲状腺機能および甲状腺自己抗体値、RAIの投与量、RAI取り込み率、血清セレンおよび25-ヒドロキシコルシフェロール値などの種々の臨床パラメータとの関連性を分析した。 本研究は延世大学医学部施設審査委員会（4-2017-0134）の承認を得ている。

2.2. 甲状腺機能および抗甲状腺抗体検査

甲状腺機能評価のためのTSH（正常範囲、0.35-4.94 IU/mL）、フリーT4（正常範囲、0.70-1.48 ng/dL）およびT3（正常範囲、0.58-1.59 ng/mL）血清濃度は微粒子化学発光免疫測定（アボットアイルランド診断部門、ロングフォード、アイルランド）により測定された。 TRAb値は2つの異なる方法で測定した。 M22-TRAb（TRAb）は第三世代TBII電気化学発光免疫測定法（Elecsys/Cobas；Roche Diagnostics, Mannheim, Germany）、Mc4-TSAb（甲状腺刺激免疫グロブリン、TSI）はThyretain™ TSI reporter BioAssay（Diagnostic Hybrids Inc, Athens, OH, USA）により測定された。 抗体検査はTRAb値が1.75 IU/L以上、Mc4-TSAbがサンプル比140％の基準値以上の場合に陽性とした。 甲状腺自己抗体としてのサイログロブリン抗体（正常範囲、0〜130.6IU/mL）およびサイロペルオキシダーゼ抗体（正常範囲、0〜13.7IU/mL）の濃度は電気化学発光免疫測定（Roche Diagnostics, Mannheim, Germany）により測定した。

2.3. 甲状腺体積測定

甲状腺のグレースケール超音波評価は、5～12MHzのリニアトランスデューサ（iU22; Philips Medical Systems, Bothell, WA, USA）または6～13MHzのリニアトランスデューサ（EUB-7500; Hitachi Medical, Tokyo, Japan）で実施されました。 甲状腺の撮影のために、患者は肩の下にクッションを置き、頸部を過伸展させた仰臥位をとるように指示された。

総量測定のための超音波検査手順は、上田によって以前に記述された通りに行われた。 すなわち、甲状腺の各葉は多弁性球状であると仮定した。 そして、各葉の高さ（D1）、幅（D2）、深さ（D3）を測定した。 各葉の体積は、標準的な幾何学式：長円球の体積＝D1×D2×D3×0.523を用いて計算した。 甲状腺全体の体積は、各葉の体積の合計として推定された

2.4. 治療効果の定義

甲状腺機能低下症患者は、治療後6ヶ月以内に遊離T4濃度の持続的低下とTSH濃度の上昇を認め、TSH濃度を正常化するためにレボチロキシン療法を受けたことがある者である。 甲状腺機能低下症は，6ヵ月後にレボチロキシンを補充せずに血清T4とTSH濃度が正常範囲にあるものと定義した。 甲状腺機能亢進症は、遊離T4が上昇したままであり、TSHが抑制されているか、抗甲状腺薬の投与が引き続き必要であると定義された

2.5. 統計解析

各群の変数は、最初の放射性同位元素治療の結果に基づいて比較された。 連続変数は平均値±標準偏差で報告され、一元配置分散分析で解析された。 カテゴリー変数の比較と分析には、χ2検定を用いた。 結果とそれに影響する因子は多変量ロジスティック回帰分析により解析した。 放射性同位元素治療の成功を予測するための甲状腺峡部長または甲状腺体積の閾値を決定するために、受信者動作特性（ROC）曲線が使用された。 統計的有意性は0.05より小さい値とした。 統計解析はSPSS version 23 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)を用いて行った。

3. 結果

3.1. 患者の臨床的特徴およびRAI治療結果に応じた臨床的要因の分析

平均年齢44.1±14.0歳のバセドウ病患者98人（男性31人、女性67人）であった。 平均追跡期間は33.1±14.0カ月であった。 超音波検査で測定した甲状腺の平均容積は32.3 ± 21.0 cm3、甲状腺峡部の平均長さは5.4 ± 3.2 mmであった。 In the thyroid function test before RAI treatment, T3 was elevated to 1.85 ± 0.97 ng/mL (normal range, 0.58–1.59 ng/mL), free T4 was elevated to 2.05 ± 1.22 ng/mL (normal range, 0.70–1.48 ng/dL), and TSH was suppressed to below the measurement range in approximately 77.6% of the patients. TRAb positivity before RAI treatment was found in approximately 88.8% of the patients, and the mean TRAb level was 13.45 ± 14.21 IU/L (normal range, below 1.75 IU/L). The mean dose of RAI administered was 11.7 ± 1.8 mCi (Table 1).

最初のRAI治療の結果に基づいて、患者は甲状腺機能低下症群（59人、60.2%）、正常機能群（16人、16.3%）、持続性甲状腺機能亢進症群（23人、23.5%）に分けられる。 3群間の平均年齢、性比、追跡期間、身長、体重、BMIに差はなかった。 甲状腺の平均容積は甲状腺機能亢進症群で53.5 ± 27.1 cm3であり、甲状腺機能正常群（29.2 ± 10.6 cm3）（）、甲状腺機能低下症群（24.7 ± 13.7 cm3）（）より著しく大きく、甲状腺峡部の平均長さも亢進症群で最も長い8.0 ± 4.2 mm（）（）であった。 TRAb値の平均は甲状腺機能亢進症群で最も高く（20.25 ± 20.08 IU/L）、甲状腺機能正常群（7.98 ± 7.82 IU/L）に比べて有意に高かった()。 しかし、TSI値は3群間で差がなく（）、他の甲状腺自己抗体にも有意差はなかった。 RAIの投与量も3群間に差はなかった()。 131Iスキャンでは、2時間摂取率が甲状腺機能亢進症群で最も高く、次いで甲状腺機能低下症群、そして甲状腺機能正常群の順となり、その差は統計学的に有意であった()。 しかし、24時間摂取率に関しては、3群間に有意差はなかった。 2時間対24時間の131I摂取率比は、持続性甲状腺機能亢進症群で有意に高かった()（表2）。

3.2. Correlation between Thyroid Isthmus Length and Success of RAI Treatment

As shown above, the mean length of the thyroid isthmus was longer in the hyperthyroidism group (8.0 ± 4.2 mm) than in the other groups (). The distribution of isthmus length according to treatment results after RAI therapy can be seen in Figure 1. Thus, the longer the isthmus length, the more likely that hyperthyroidism persisted. This tendency was more pronounced when the treatment success rate was compared between groups divided according to isthmus length of 2 mm. When the isthmus length is less than 2 mm, the treatment success rate is close to 100%, but as the isthmus length becomes longer, the success rate gradually decreases and is about 41% when the isthmus length is 8 mm or more (Figure 2). There was also a significant positive correlation between isthmus length and treatment failure (, ).

Figure 1

Distribution of isthmus length based on treatment results after radioactive iodine therapy.

Figure 2

Success rates of radioactive iodine therapy for various isthmus length subgroups in patients with Graves’ disease. Data are presented as number of patients with treatment success/total patients.

3.3. RAI治療成功に関連する峡部の長さの閾値

バセドウ病患者のRAI成功に関連する峡部の長さの閾値を決定するために、ROC曲線が使用された。 甲状腺容積35cm3に対して、感度は82.6％、特異度は81.1％（AUC, 0.852; ）であった。 峡部長5.2mmでは，感度69.6％，特異度70.3％であった（AUC, 0.746; ）． 甲状腺峡部長> 5.2mmでの失敗率は41.7％、甲状腺峡部長≦5.2mmでの失敗率は13.1％であった（）。 全体の治療成功率は76.5％であった（図3）。

(a)

(b)

(a)
(b)

div

3.4. RAI治療後の治療失敗に関連する因子

多変量ロジスティック回帰分析を用いて、RAI治療失敗に関連する変数を特定した。 峡部の長さ> 5.2 mm (OR, 4.50; 95% CI, 1.18-17.24; )と2-24時間ヨード摂取率 0.8 以上 (OR, 8.10; 95% CI, 2.10-31.23; )は、RAI療法後の持続的甲状腺機能亢進状態と定義する治療失敗に有意に関連していた。 年齢、性別、131I投与量、TRAbレベルには有意差はなかった（表3）。 When thyroid volume was analyzed in the same model, instead of isthmus length, thyroid volume > 35 cm3 (OR, 11.89; 95% CI, 2.63–53.68; ) was significantly associated with persistent hyperthyroid status after RAI therapy.

4. Discussion

Our study has shown that an isthmus length of 5.2 mm or more and a 2- to 24-hour iodine uptake rate of 0.8 or more were independent predictors of treatment failure after RAI treatment. The likelihood of a failed first RAI treatment was higher in patients with Graves’ disease if the isthmus length was longer. ROC曲線を用いて、バセドウ病患者のRAI成功に関連する峡部の長さの閾値を決定した。

RAIは過去60年間バセドウ病の治療に使用されており、その間、一次治療として、あるいは抗甲状腺剤で甲状腺中毒症を解消できない場合に、安全かつ有効であることが証明されている。 米国ではRAI治療が最も好まれ、日本、韓国、ヨーロッパでは抗甲状腺剤が好ましい治療法です。 RAI治療後、ほとんどの患者は甲状腺機能低下状態になり、臨床症状は4～8週間以内に改善します。 甲状腺機能低下症は4週目以降に出現することもあるが、多くは2〜6ヶ月以内に発症する。 RAI治療後6ヶ月で甲状腺機能亢進症が持続している場合は、RAI治療の追加投与が必要である可能性が高いことを示唆している。

甲状腺超音波検査はバセドウ病を発見するのに有効な手段であり、バセドウ病治療が失敗する可能性の高い患者を特定することは、正確なフォローアップと追加治療の決定に重要な役割を果たす。 甲状腺の容積が大きいほど、RAI治療が失敗する確率が高いことはよく知られています 。 しかし、甲状腺体積を求めるには、甲状腺の高さ、幅、深さを測定しなければならず、複雑な計算式が必要である。 また、甲状腺腫で甲状腺が大きくなっている患者さんでは、甲状腺容積を求めることが困難な場合があります。 一方、甲状腺峡部の長さは測定が容易で、甲状腺容積と相関があります。 したがって、甲状腺峡部の長さとRAI治療成績の関係が確認されれば、甲状腺峡部の長さはRAI治療の決定過程において有用な臨床パラメータとなる可能性がある。 本研究では、ROC曲線を用いて、治療失敗の確率を高める峡部の長さのカットオフ値は5.2mmであることを明らかにした。

甲状腺の2時間から24時間の131I取り込み比率が高いと、甲状腺細胞でのヨウ素のターンオーバーが速くなり、治療用131Iの甲状腺での残留時間が短くなり、治療失敗の一因になる可能性がある。 ヨウ素取り込み比を測定するための甲状腺スキャンを行う時間は、研究によって若干の違いがあります。 治療成績の予測に重要な因子として知られている131Iの急速なターンオーバーを予測する指標として、2時間から24時間の131I取り込み比を使用した。 多変量ロジスティック回帰によると、2-24時間131I取り込み率が0.8以上の場合、治療失敗の確率は0.8以下の場合より統計的に有意に高かった。

高い甲状腺容積とRAI治療失敗の逆相関はGooldenとFraserによって最初に研究されたが、我々の知る限り、RAI治療と甲状腺間隙長の関係については研究されていない。 甲状腺峡部の長さは簡単に測定できるため、臨床での有用性が高いことが予想される。 さらに、2時間対24時間131I取り込み比と併用すれば、RAI治療がより効果的で有益なバセドウ病患者候補をより正確に選択することが可能となる。 まず、本研究に参加した患者は、バセドウ病の一次治療として抗甲状腺剤が最も一般的に使用されている韓国の施設のものであった。 したがって、選択バイアスがあったかもしれないし、この研究で登録された被験者は、通常の抗甲状腺剤治療に対していくらか抵抗性であったかもしれない。 これらの結果を確認し、治療を受けていない患者における甲状腺峡部の長さの臨床的有用性を一般化するためには、さらなる研究が必要である。 第二に、レトロスペクティブな研究であるため、本研究はRAI治療の有効性を左右するすべての臨床的パラメーターをコントロールするには限界があった。 多施設でより多くの患者を対象に実施された、より前向きな対照研究が必要である。 第三に、超音波検査による甲状腺体積と峡部の長さの測定では、客観的な基準を用いたとしても、オペレーターによって微小な誤差が生じる可能性がある。 結論

本研究の結果は、甲状腺体積の増加および131I取り込み比が高いほどRAI治療失敗の確率が高まることを示した先行研究の結果と一致するものである。 In addition, we found that the longer the isthmus length, the higher was the probability of RAI treatment failure, with a cutoff value of 5.2 mm. Physicians considering RAI therapy for patients with Graves’ disease can adopt this simple and useful parameter as an additional predictive factor of therapeutic outcome.

Abbreviations

Conflicts of Interest

The authors have no conflicts of interest to disclose.