Understanding Papillary Renal Cell Carcinoma

マルチプラットフォームによる解析で4大乳頭状腎細胞癌(RCC)クラスターを特定した。 クラスターC1は主に1型乳頭状RCCであり,7番染色体および17番染色体の獲得,MET変異,腫瘍発生の初期段階と強く関連していた。 クラスターC2aは早期の2型乳頭状RCCが主体で、クラスターC2bは専ら2型と未分類の乳頭状RCCからなり、高い腫瘍期とSETD2、PBRM1、BAP1遺伝子の変異に関連した。 クラスターC2cは、2型および未分類の乳頭状RCCのみからなり、CpGアイランドメチル化表現型(CIMP)を示した。 クラスタC1およびC2aでは生存率が最も高く、クラスタC2bの患者では生存率が低かった。

成人の腎臓癌の最も一般的な形態である腎細胞癌(RCC)は、単一の疾患ではなく、むしろ同じ組織内で発生する異なる遺伝子変化によって駆動される異なる腫瘍型の集合体である。

乳頭状RCC自体には、組織学的に区別される2つの主な亜型、1型と2型があります。 非遺伝性乳頭状RCCの遺伝的基盤については現在ほとんど知られておらず、患者は単に病期に基づいて治療を受けているに過ぎません。 早期に発見された場合は、通常、手術によって治癒させることが可能です。 しかし、進行した疾患に対しては有効な治療法がありません。 この複雑な腎臓腫瘍のタイプに対する洞察を得るために、CCRの泌尿器腫瘍学部門のチーフであるW. Marston Linehan医学博士とThe Cancer Genome Atlas Research Networkの多数の同僚は、161の乳頭状RCC腫瘍の広範囲なゲノム解析を行い、2015年11月にNew England Journal of Medicineに発表した。

腫瘍組織型に基づいて、研究チームは75のタイプ1腫瘍、60のタイプ2腫瘍、タイプ1または2として分類されない腫瘍26を同定した。 タイプ1腫瘍の多くは限局性(ステージI)であったが、タイプ2腫瘍は進行性または転移性(ステージIIIまたはIV)が多く、これは先行研究と一致する所見であった。

1つのグループは主に1型とその他の低悪性度腫瘍からなり、染色体増加、特に7番と17番染色体の増加が見られた。 他の2つのグループは、主に2型腫瘍を含んでいた。

次に研究者らは、潜在的な変異を同定するために、157の腫瘍のゲノムの発現領域の塩基配列を決定した。 その結果、MET、SETD2、NF2、KDM6A、SMARCB1などの遺伝子に変異が認められ、これらは腫瘍の24%で変異していた。 また、以前からがんに関連する遺伝子を評価したところ、FAT1、BAP1、PBRM1、STAG2、NFE2L2、TP53の6つの遺伝子がさらに有意に変異しており、変異を有する腫瘍の数が36%に増加した。 同定された遺伝子のいくつかは、Hippoシグナル伝達経路、SWI/SNF複合体、クロマチン修飾複合体などのよく知られたがん関連経路の構成要素であり、1型および2型腫瘍の両方で変異が見られた。

乳頭状 RCC のサブタイプに応じた変化を調べたところ、それぞれに固有の変化がいくつか見つかりました。 例えば、MET変異の大部分は1型腫瘍で確認されました。 これには、METのリガンド非依存的活性化をもたらすと考えられるMET RNAの代替転写産物の発現が含まれていた。 一方、染色体9p21の欠損によるCDKN2Aの変異や、SETD2、BAP1、PBRM1の変異は、2型腫瘍と関連していた。 研究者らはまた、9つの腫瘍において、マッチした健康な組織ではメチル化されていないDNAのメチル化が体内で増加している多数の遺伝子座を同定し、これをCpG Island Methylator Phenotype(CIMP)と名づけた。

コピー数変化、DNAメチル化、メッセンジャーRNAおよびマイクロRNAレベル、タンパク質発現の解析を組み合わせることで、研究者らは4つの腫瘍クラスターを同定した。 クラスターC1は、1型腫瘍に富み、7番染色体獲得、MET変異、腫瘍の早期発生と関連していた。 クラスターC2aは主に2型であったが、クラスター2と呼ばれるDNAメチル化パターンと同様に腫瘍発生の初期段階と関連していた。 腫瘍クラスターC2bは、2型と未分類の乳頭状RCCのみからなり、進行した腫瘍の発生、SETD2の変異、および第2のメチル化パターンであるクラスター1と関連した。 最後に、CIMPに関連した乳頭状RCCがクラスタC2cを構成していた。 複合解析から浮かび上がった2型腫瘍の特徴の一つは、NRF2-antioxidant response element(ARE)経路の発現の増加であり、これはよく知られたNRF2-ARE遺伝子NQO1の発現によって例証される。 NQO1の発現は、クラスタC1腫瘍で最も低く、クラスタC2aおよびC2b腫瘍で中程度、クラスタC2c腫瘍で最も高いことが示された。 興味深いことに、NQO1発現の増加は生存率の低下と関連していた。

科学者たちは、いくつかの腫瘍には明らかな癌駆動性突然変異がないことに注目した。 手動評価により、27%の腫瘍で、PTEN、NRAS、KRAS、TP53、TSC2、MLLおよびARIDファミリーなどの既知のがん関連遺伝子に変異があることが判明した。 残りの37の腫瘍の大部分は1型で、他の多くの腫瘍型で観察される7番染色体のゲインを示し、METの発現量増加と関連していることから、駆動力となりうるものであった。

研究者らが行った解析を総合すると、1型および2型乳頭状RCCは2つの異なる疾患であり、2型はさらに3つのサブグループに層別できることが明らかになった。

関連リソース:

泌尿器科腫瘍学部門の公開臨床試験を検索することができます。

Supplemental data in the NCI Genomic Data Commons

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