はじめに
1982年にFisher1が最近の小さな皮質下梗塞につながる動脈硬化病変として考えられる2つの疾患を説明しました。 脂肪ヒアリン沈着症は小さい梗塞に関連し、動脈硬化は大きい梗塞に関連する。 親動脈（例えば中大脳動脈）の動脈硬化は穿通動脈にも影響を与え、例えば複数の穿通動脈が同時に冒された場合、より大きな基底核ラクナ梗塞を引き起こす可能性がある2。しかし、これらの病理検査はほとんどが脳卒中後期に行われ、指標事象の原因を特定することが困難であった。 近年、画像診断において矢状面と冠状面を同時に観察できるようになり、ラクナ梗塞の形状が管状3であることや大脳基底核に存在することから、ラクナ梗塞のサブグループとして認識され、異なる病態を持つことが示唆されている（図1）。 このラクナ梗塞のサブグループは、初回発症後に進行性の亜急性神経学的悪化と関連しています4,5
Figure 1.ラクナ梗塞のサブグループ。 様々な大きさや形のラクナ梗塞の例。 A、冠状T1強調画像（左）と軸方向拡散強調画像（右）で得られた管状のラクナ梗塞、（B）右基底核の小さな卵形梗塞、（C）右半側遠心部の大きな卵形梗塞。
一般に、ラクナ虚血性脳卒中患者は、他の非ラクナ脳卒中サブタイプとは異なる危険因子プロファイルを持っており6、同側の塞栓源（例えば、心臓塞栓または頸動脈狭窄）が少なく、他の場所の大動脈アテローマの証拠（例えば、虚血性心疾患）は少ないと言われています。
基底核の大きな管状のラクナ梗塞と他のアテローム性疾患と同様の危険因子プロファイルとの関連は、そのような梗塞が本質的にアテローム性であることを示唆するものである。 しかし、大きさ、形状、位置の異なるラクナ梗塞が異なる危険因子や潜在的な脳卒中原因を持つかどうかを検討した研究では、一貫性のない、あるいは不完全な結果となっている（表1）。3,7–11 Hence, we investigated patients with a clinical and magnetic resonance diffusion-weighted imaging (DWI) confirmed diagnosis of lacunar ischemic stroke to determine whether clinical features and risk factors varied with the size, shape, or location of the lacunar infarct.
| Study | Factor Examined (Size, Shape, or Location) | Number of Subjects | Inclusion/Exclusion | Risk Factor–Free Subtyping? | Results |
|---|---|---|---|---|---|
| Horowitz et al7 | Size | 108 | Lenticulostriate distributionにおけるラクナ梗塞と最終診断された脳卒中データバンクの連続患者 | Yes: 臨床的なラクナ梗塞を有する患者 | 梗塞の大きい患者と小さい患者で高血圧に差はない |
| Ohara et al9 | Size | 130 | Conseception patients with first->Concutive with a American American American Association of the Year | Sizetd | Not clear (only able to access abstract) | Lacunar infarcts associated with sex, 大動脈疾患、脳卒中の進行。 and higher thrombin/antithrombin complex |
| Yonemura et al11 | Location | 106 | 582 例の脳卒中の連続した患者/TIA から選択した106 例の患者のこと。 梗塞はすべて<15mm。 Centrum semiovale：MCAの皮質枝から生じる白質髄質動脈の領域内。 視床、脳幹、前・後脳動脈領域の皮質下白質、放線状冠状動脈の梗塞を除く | Yes: すべてDWI-MRIによるもの | 大動脈疾患と塞栓源を伴う半月状の梗塞 |
| Yamamoto et al10 | 大動脈疾患による梗塞 | 392 | Lenticulostriate territoryの梗塞とPontine前領域の梗塞を比較 | Yes: lacunar syndrome and DWI-MRI | Diabetes mellitus and large artery disease significantly more common in the anterior pontine arteries group |
| Lenticulostriate territoryの梗塞は前方橋脚の梗塞と比較される | Shape | 105 | 20 mmまでの梗塞（テントリア内の場合は15 mm）を連続発症させた患者。 TOASTのサブタイプは問わない。 | はい | 危険因子やTOASTサブタイプに差はない。 ビーズ型形状の梗塞は大きく、早期の神経学的悪化と関連していた |
| Lee et al8 | Size and shape | 103 | From a series of consecutive patients with TIA or stroke | Yes: MRI–DWI features only | Sausage- or chain-shaped infarcts associated with large artery disease/cardioembolic source |
| Included all infarcts in the territory of the white matter medullary artery | |||||
| No upper size limit | |||||
| Stroke subtype was then classified according to TOAST |
DWI indicates diffusion-weighted imaging; MCA, middle cerebral artery; TIA, transient ischemic attack; and TOAST, Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment.
方法
患者募集
既存の前向き脳卒中研究3件のデータを調べ、心電図と頸動脈ドップラー超音波の両方を持つ、症状のある磁気共鳴DWIでラクナ梗塞と確定された患者全員を特定した。 エジンバラの地域脳卒中サービスによる2件の前向き観察研究（1件は発表済み、12件は現在募集中）と、フィレンツェのカレッジ大学病院の脳卒中ユニットに入院したラクナ梗塞の連続患者を分析対象とした。 すべての研究は、関連する研究倫理委員会の承認を得ている。
患者評価
すべての患者は、脳卒中専門医による構造化された完全臨床評価と、DWI、T1強調、T2強調、流体減衰反転回復、T2*強調画像を含む1.5TでのMRIにより、提示時に評価を受けた。 臨床評価にはNational Institutes of Health Stroke Scaleのスコアを含め、来院時までに症状が改善されていた場合は、病歴からNational Institutes of Health Stroke Scaleの最悪スコアを推定した。 病歴は，高血圧（高血圧の診断歴または血圧140/90mmHg以上），糖尿病，高コレステロール血症（診断歴または空腹時総コレステロール値>5mmol/L ），喫煙（現在または過去12か月以内）を含めて記録した。 全例に12誘導心電図と頸動脈ドップラー超音波検査を脳卒中のサブタイプや脳画像とは無関係に実施した。 さらに，若年者や卵円孔開存などの心臓の異常が疑われる患者には，24時間心電図テープによる記録に加えて，不整脈の疑いがある場合には心エコー検査を実施した． DWIでは、大脳半球または脳幹の深部灰白質または白質に、大脳皮質に及ばず、最大軸径が>20 mm以下の局所高強度信号があるものをラクナ梗塞と定義した。 20mmのカットオフは恣意的であると認識しているが、広く用いられている定義であり、最大軸径>20 mmの梗塞は線条体梗塞（Donnanら14が述べたように、一過性中大脳動脈塞栓閉塞または末梢側副動脈良好な持続性中大脳動脈閉塞による）と思われると判断している。 Edinburghの2試験に登録された518例のうち、154例はMRIでラクナ病変を認めたが、残りは皮質梗塞（205例）、画像上梗塞を認めない例（142例）、初期の試験段階に採用され危険因子の詳細が不明な例（17例）である。 フィレンツェの脳卒中病棟に入院した連続した急性虚血性脳卒中患者879人のうち、79人がラクナ脳卒中症候群であり、そのうち41人がDWI-MRIで病変を有していた。 対象患者と非対象患者の間に，統計学的な有意差や危険因子の差はなかった．
画像解析
訓練を受けた神経科医（A.D.B.）が患者の詳細について盲検下ですべてのスキャンを評価し，分類は神経放射線学者（J.M.W.）に確認された。 梗塞は大きさ，形状，位置によって分類した． 梗塞の直径を測定し，直径15〜20mmを大，0〜14mmを小とした． 梗塞の形状は管状（長軸が短軸の2倍以上）または楕円形に分類した． 梗塞部位は、基底核（梗塞の半分以上が黒子状核、視床、内果）、半月状中枢（深部灰白質、内果を含まない梗塞）、その他（脳幹）に分類した。 例を図1に示す。
統計解析
統計解析はR統計ソフトを使用して行った。 二項変数にはFisher exact test，連続的なノンパラメトリック変数（年齢，National Institutes of Health Stroke Scale score，病変サイズ）にはMann-Whitney testを用いて一変量解析を行った。 まず，個々の変数を評価し，次に2つの複合変数を評価した：頭蓋外動脈硬化，頸動脈狭窄，末梢血管疾患，虚血性心疾患のうち一つ以上，心房細動と同側の頸動脈狭窄のいずれかまたは両方からなる潜在的塞栓源であった． 多変量解析には，あらかじめ選択したパラメータと単変量解析で有意であったパラメータを用いて，二元ロジスティック回帰を行った。 次に、梗塞の大きさ、形状、位置の関係を分析した。 病変の大きさが正規分布しているかどうかを視覚的に調べるために，Kernel density plotを行った． 病変の位置と形状、潜在的な塞栓源の存在、および大動脈のアテローム性疾患の存在による病変サイズの分布を調べた。
結果
患者の特徴
我々は、適切な患者195人を特定した（表2）。 梗塞は<軸径15mmが195人中145人（74%）、15～20mmが50人（26%）、管状が195人中48人（25%）、卵形が147人（75%）、場所は基底核が97人（50%）、半月中心が74人（38%）、その他の場所が24人（12％）であった。 さらに、患者の70％（137/195）は男性で、年齢の中央値は68歳（四分位範囲、59-75）であった。 ほとんどの患者（73％）が高血圧で，38％が高コレステロール血症，45％が喫煙者だった。
| Demographic and Clinical Variables | サイズ | 異なるタイプの病変を持つ患者の臨床的および人口統計学的因子 | DEMONIC AND CLINICAL VARIETLES | 場所 | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| すべての被験者 (n=195) | すべての被験者 (n=195) | <15 mm (n=145) | >15 mm (n=50) | P Value | Tubular (n=48) | Oval (n=147) | P Value | Basal Ganglia (n=97) | Centrum Semiovale (n=74) | P Value | ||
| Univariate analysis | ||||||||||||
| Median age, IQR | 68 (58–75) | 68 (59–75) | 67.5 (57.5–75) | 0.56 | 64 (56–72) | 68 (60–76) | 0.08 | 67 (56–74) | 70 (62–76) | 0.138 | ||
| Women, % | 58 (30) | 46 (32) | 12 (24) | 0.37 | 10 (21) | 48 (33) | 0.15 | 27 (28) | 28 (37) | 0.188 | ||
| Smoker, % | 88 (45) | 67 (46) | 21 (42) | 0.74 | 24 (50) | 64 (44) | 0.50 | 44 (45) | 32 (43) | 0.76 | ||
| Previous TIA, % | 28 (14) | 22 (15) | 6 (12) | 0.64 | 7 (15) | 21 (14) | 1 | 15 (15) | 9 (12) | 0.658 | ||
| Previous stroke, % | 19 (10) | 15 (10) | 4 (8) | 0.79 | 4 (8) | 15 (10) | 1 | 6 (6) | 10 (14) | 0.118 | ||
| Previous IHD, % | 20 (10) | 17 (12) | 3 (6) | 0.29 | 3 (6) | 17 (12) | 0.41 | 12 (12) | 6 (8) | 0.455 | ||
| Previous PVD, % | 13 (7) | 11 (8) | 2 (4) | 0.52 | 1 (2) | 12 (8) | 0.19 | 5 (5) | 7 (9) | 0.368 | ||
| Diabetes mellitus, % | 23 (12) | 17 (12) | 6 (12) | 1 | 3 (6) | 20 (14) | 0.21 | 10 (10) | 8 (11) | 1.0 | ||
| Ipsilateral CS, % | 7 (4) | 5 (3) | 2 (4) | 1 | 2 (7) | 5 (3) | 0.68 | 6 (6) | 1 (1) | 0.141 | ||
| Contralateral CS, % | 9 (5) | 8 (6) | 1 (2) | 0.45 | 3 (6) | 6 (4) | 0.69 | 3 (3) | 3 (4) | 1.0 | ||
| Any large vessel disease, % | 39 (20) | 32 (22) | 7 (14) | 0.31 | 7 (15) | 32 (22) | 0.41 | 20 (21) | 14 (19) | 0.848 | ||
| AF, % | 11 (6) | 7 (5) | 4 (8) | 0.48 | 3 (6) | 8 (5) | 0.41 | 5 (5) | 2 (3) | 0.702 | ||
| Hypertension, % | 142 (73) | 103 (71) | 39 (78) | 0.36 | 35 (73) | 107 (73) | 1 | 66 (68) | 56 (76) | 0.309 | ||
| High cholesterol, % | 74 (38) | 54 (37) | 20 (40) | 0.74 | 18 (38) | 56 (38) | 1 | 37 (38) | 27 (36) | 0.874 | ||
| Any embolic source, % | 18 (9) | 12 (8) | 6 (12) | 0.41 | 5 (10) | 13 (9) | 0.78 | 11 (11) | 3 (4) | 0.099 | ||
| Median NIHSS, IQR | 2 (2–4) | 2 (2–4) | 3 (2–4) | 0.48 | 3 (2–4) | 2 (2–3.5) | 0.12 | 3 (2–4) | 2 (2–3) | 0.0473 | ||
| Multivariate analysis | ||||||||||||
| Any large vessel disease | 1.80 (0.73–4.91) | 0.68 (0.25–1.67) | 0.94 (0.39–2.27) | |||||||||
| Embolic source (AF or ipsilateral carotid stenosis) | 0.52 (0.18–1.64) | 1.61 (0.47–4.86) | 0.16 (0.03–0.83) | |||||||||
| Age | 1.01 (0.98–1.04) | 0.97 (0.94–1.01) | 1.03 (1.0–1.070) | |||||||||
| Worse NIHSS | … | … | 0.78 (0.62–0.98) | |||||||||
| Details | Corrected for large vessel disease, embolic source, and age | Corrected for large vessel disease, embolic source, および年齢 | 大血管疾患、塞栓源、年齢を補正したもの。 およびNIHSSスコア | |||||||||
AF は心房細動を示します。 CS、頸動脈狭窄症、IHD、虚血性心疾患、IQR、四分位範囲、NIHSS、米国国立衛生研究所脳卒中スケール、PVD、末梢血管疾患、TIA、一過性虚血発作を示す。
サイズ、形状、位置、危険因子、および臨床的特徴の一変量解析
一変量解析（表2）において、梗塞サイズ、または形状、および危険因子プロファイルの間に関連はなかった。 基底核に位置するラクナ梗塞は，半月板に位置するラクナ梗塞よりも重症であった。全米衛生研究所脳卒中スケール初期スコア中央値は基底核で3，半月板で2（P=0.04）であった。 基底核の位置と関連する塞栓源の存在（11％対4％）との関連は、統計的有意差に達しなかった（P＝0.099）。 その他、梗塞部位による差はなかった。 大脳基底核の病変部位を調べたところ、視床梗塞41例中6例（14％）に塞栓源があったのに対し、大脳基底核の他の部位（内果と内側黒子状）では5/56例（9％）だった（P=0.0519).
基底核、半月状核、後方循環の部位で病変の大きさの中央値に有意差はなかった（すべて10mm、P=0.767、図2A）。 管状病変は楕円状病変（中央値、10mm；P<0.001; 図2B）よりも大きかった。
図2．
梗塞の形と場所によるラクナ梗塞サイズの分布を示すカーネル密度プロット（サンプルサイズに関係なく曲線下面積=1）
梗塞の形と場所の間に統計的に有意な関係はなかった。
病変のトポグラフィーをさらに調べるために、管状と楕円形の病変の病変サイズ（mm）の分布をプロットした（図2）。 卵形病変は正規分布であったが，管状病変は非正規分布であり（図2B），これらはより大きな正規分布病変群の末端である可能性を示唆している。 塞栓源の有無や頭蓋外大血管疾患の有無に関わらず、病変の大きさの分布に差はなかった（図3）
Figure 3.では、塞栓源となる病変の大きさを示している。 ラクナ病変の大きさを、潜在的塞栓源の有無別、他の場所の大血管（LV）疾患別にヒストグラム化したもの。
サイズ、形状、位置、危険因子、および臨床的特徴の多変量解析
多変量解析では、半月中心梗塞の患者は基底核梗塞の患者より潜在的塞栓源（心房細動または同側の頸部狭窄）を持つ確率が低かった（オッズ比、0.5）ことが実証された。16; 95%信頼区間, 0.03-0.83; 表3)。 However, patients with an embolic source or extracranial large vessel disease were not more likely to have a larger lesion than those without embolic sources or extracranial large artery disease (Table 3) in this series.
| Odds Ratio | Lower Limit of Confidence Interval | Upper Limit of Confidence Interval | |
|---|---|---|---|
| Odds ratio of an embolic source (atrial fibrillation or ipsilateral carotid stenosis) | |||
| Model 1, unadjusted | |||
| Size, per mm | 0.91 | 0.29 | 1.15 |
| Model 2, adjusted for age and sex | |||
| Size, per mm | 1.04 | 0.92 | 1.18 |
| Age, per year | 1.07 | 1.02 | 1.13 |
| Sex, men | 1.02 | 0.34 | 3.50 |
| Odds ratio of extracranial large vessel disease | |||
| Model 3, unadjusted | |||
| Size, per mm | 0.87 | 1.20 | 1.04 |
| Model 4, adjusted for age and sex | |||
| Size, per mm | 1.04 | 0.92 | 1.18 |
| Age, per year | 1.07 | 1.02 | 1.13 |
| Sex, men | 1.02 | 0.34 | 3.50 |
Discussion
Our study showed little association between clinical risk factors and the size, shape, or location of a lacunar stroke except for an association between basal ganglia infarcts and a potential relevant embolic source, for example, ipsilateral carotid stenosis or atrial fibrillation. しかし、ほとんどの患者は、病変が基底核（89％）であろうと半月状核（96％）であろうと、すべてにおいて頸動脈超音波検査または心電図で、あるいは心エコー検査（指示された場合に実施）で検出されるように、頸動脈または心塞栓源の可能性を持っていなかった。
他の6つの研究（表1）では、危険因子とラクナ梗塞のサイズ、形状、または位置との関連を調べているが、本研究は、すべての穿通動脈領域の最近のラクナ梗塞患者を含み、3因子すべてとの関係を調べた唯一のものである。 また、本研究は、1つの研究9を除き、先行研究の2倍近い規模であるが、後者は基底核と橋梗塞のみの危険因子を比較し、半月板梗塞の患者を比較せず、梗塞サイズや形状も比較していない。 また、半月状梗塞を対象とし、深部境界域や白質内のラクナ梗塞を含む研究8もあるが、半月状梗塞が小さい患者は基底核に同様の病変を持つ患者よりも塞栓源を持つ可能性が高いことがわかった11。 Edinburghの病理学的研究16では、剖検時に半月状脳中心部のラクナ梗塞を呈し、様々な症状を呈し死亡した12人のうち10人に塞栓源の可能性が認められた。 しかし、そのうちの半数だけが、死亡前のある時点で、死後の梗塞との関係が不明な症候性脳卒中の既往を有していた。 大原ら9は、梗塞の大きさと女性、頭蓋内狭窄とトロンビン/アンチトロンビン複合体の間に関連を認めたが、我々は梗塞の大きさと危険因子の間に関連を見いだせなかった。 Ashdaghiら（抄録掲載）17 は、DWIで病変が確認された患者2264名を対象に、病変の形状をslab型、stick型、oval型、multiple型に分類し、ラクナール病変を検討した18。
本研究の強みは、前向きに募集した脳卒中患者を大規模に集め、リスクファクターを用いない方法でサブタイトリングしたことで、期待バイアスやプロセスの交絡を回避できたことである。 急性期DWI-MRIの使用により、ラクナ梗塞の正確な診断と梗塞の特徴を評価することができた。 リスクファクターは標準化された方法で、すべての臨床データに対してブラインドで評価され、評価する臨床医の脳卒中発症メカニズムに関する信念からくる交絡の可能性を減少させることができた。
20mmというカットオフ値は結果を複雑にし，最近の病変は後期の病変より大きいため，画像診断の時期に影響された可能性がある。 これまでの研究では，脳卒中後の後期の画像診断が行われていた。 今後，ラクナ梗塞と線条体梗塞のカットオフを決めるのに役立つと思われるので，サイズに関係なくすべての皮質下病変の形状を検討すべきである． 大きな弱点は、頭蓋内動脈狭窄や大動脈弓部粥腫の有無、心エコーや24時間心電図による心塞栓源の有無を、適応があれば実施したが、すべての患者について調べることができなかったことである。 しかし、頭蓋内狭窄に関しては、以前エジンバラで行われた同様の集団における120人の患者（半数は最近の小さな皮質下梗塞）全員に対して頭蓋内動脈撮影を行ったが、頸部頸動脈狭窄（これは頸動脈超音波検査で検出できただろう）はあったものの、頭蓋内狭窄は全く見つからなかった；この120人の患者の多くが今回の集団と重なっていた15。 大動脈弓部粥腫に関しては、臨床的に適切な粥腫の診断基準はまだ確立されておらず、すべての患者を経食道心エコーや大動脈弓部の磁気共鳴血管造影で検査することは困難であろう。 これまでの研究で、大脳基底核梗塞と進行性症状の関連が報告されているが、突然か進行性か、梗塞の発症速度に関するデータは集めていない。 また、より大きな管状の基底核梗塞が少なかったため、多変量解析でオーバーフィッティングせずに検証できる関連性が限られていた。 急性期DWIの最大径を測定したため、ブルーミング効果により真の梗塞サイズを過大評価する可能性があるが、これはおそらくすべての梗塞に等しく影響するため、サイズや他の変数の解析に支障はないだろう。 我々は軸平面における最大径を測定したが、これは一部の管状基底核梗塞の最大寸法を過小評価した可能性がある。
我々は、潜在的塞栓源の存在と基底核の梗塞との関連を除き、ラクナ梗塞の位置、サイズ、形状による危険因子の違いを示す証拠を見いだせなかった。 頸動脈に関連する塞栓源を持つ患者（11％）の絶対的割合は低いので、同じ方法で同側（22％）または対側（8％）の頸動脈狭窄または塞栓源を持つラクナ以外の脳卒中患者（26％）の割合と比較すべきである6． 図2に示された管状病変のサイズ分布は、皮質下の小さな病変として分類されるこれらの病変が、実際には、例えば線状被膜のような、より深い梗塞の分布の下端である可能性を提起し14、他のデータセットでの病変の測定、現在のサイズ限界と危険因子の関連性の再検討を促すものである。
この研究は、ほとんどのラクナ梗塞がその形態に関係なく内在する動脈硬化の病理に起因するというさらなる証拠を提供し、脳卒中のサブタイプと画像上の位置を確信するために、危険因子なしの臨床小分類とDWIを用いて他の集団でテストされるべきものである。
謝辞
エジンバラで募集した患者のデータ管理について、K. Shulerの貴重な協力に感謝する。
資金源
エディンバラ患者：この研究はThe Chief Scientist Office of the Scottish Executive (CZB/4/281); Wellcome Trust (075611 and WT088134/Z/09/A), the Row Fogo Charitable Trust, and the Cohen Charitable Trustから資金提供を受けた。 画像診断は、Scottish Imaging Network, A Platform for Scientific Excellence (SINAPSE) Collaborationの一センターであるBrain Research Imaging Centre, University of Edinburgh (www.bric.ed.ac.uk) で実施された。 フィレンツェの患者
情報開示
デルベーネ博士は、フィレンツェ大学の博士課程とイタリア保健省の健康ターゲット研究プログラムから研究支援を受けた（2008年）。
脚注
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