人間の繁殖とは非効率なプロセスであると言われています。 当然ながら、最初の受胎のうち約3分の1しか子宮に着床せず、そのうちの15%は妊娠の最初の3ヶ月で失われてしまうのです。 この効率の悪さのかなりの部分は、胚の異数性、すなわち胚が異常な染色体数を持つことに起因しています。 私たちの多くは46本の染色体を持っています。 しかし、ほとんどの胚はそうではありません。
ケアへのアプローチが常に改善されているにもかかわらず、胚の問題は、私たちのすべての治療において依然として非効率性を生み出しています。 過去 20 年間、この問題に対処しようとするさまざまなアプローチが開発されてきました。 これらのアプローチはすべて体外受精を利用し、胚を検査するものでした。 現在、私たちが行っている検査は、着床前遺伝子診断と包括的染色体スクリーニング（PGD/CCS）と呼ばれるものです。 また、PGS（Pre-implantation Genetic Screening）とも呼ばれています。 多くの患者さんにとって、この検査は染色体数の異常がある胚の問題に正確に対処することができます。 しかし、子宮に移植された染色体正常（euploid）胚の約1/3は内膜に着床しないのです。
今日は、なぜ染色体正常胚が着床しないことがあるのか、そして、できる限り問題に対処しようとする方法を探っていきます。
胚発生
初期胚の発生は、子宮内膜に付着・侵入するための準備として、複雑かつ高度に同期した一連のイベントとなります。 このプロセスは、受精時に接合子と呼ばれる単一細胞から始まり、5日間かけて胚盤胞と呼ばれる100～120個の中空の球に成長します。 子宮内膜に付着して着床するのは胚盤胞です。 私たちの46本の染色体には約2万5千の遺伝子が含まれており、胚がうまく発育するためには、これらの遺伝子が正しく機能しなければなりません。 私は、遺伝子が特定のタイミングでオンとオフを繰り返すシンフォニーのようなものだと考えています。 そのタイミングがずれてしまうと、オーケストラと同じように、物事がうまくいかなくなってしまうのです。 私たちは、「良い」胚が着床しない原因として、遺伝子の誤作動が非常に多いと考えていますが、これを臨床的に検証する術はないのです。
基礎科学の研究と私たちの臨床経験から、初期の胚の発達は、私たちの臨床および研究所の環境によって変化し得ることが示唆されています。 体外受精サイクルにおける卵胞刺激の種類が、卵子と胚に影響を与えることは明らかです。 例えば、薬物療法に正常に反応する女性への過度の刺激は、胚にとって有害であり、「正常な」胚でさえも代謝的に健全ではありません。 補助的な薬物（LHまたは低用量-hCG、成長ホルモン、アンドロゲン）を正しく使用することは、個人によっては成長中の卵胞および卵子の発達に有益である場合があります。 しかし、これらの薬剤の不適切な使用は、有害な場合があります。
想像できるように、実験室の環境は胚がどのように機能するかに大きな役割を果たします。 培養液は、ほとんどの細胞にとって十分なシンプルな培地から、現在私たちが使用しているさまざまな高品質の胚専用の市販培地まで、過去30年間で驚異的な進化を遂げました。 しかし、選択した培地が最適に機能することを確認するためには、常に品質テストを行うことが不可欠です。 胚を培養するインキュベーターとその機能は、明らかに大きな要因です。 ほとんどの高品質なクリニックでは、胚が成長するための化学的環境と温度安定性を維持するのに適した小型のベンチトップ型インキュベーターを使用しています。 しかし、これらのハイテク機器は、微妙な変化が胚のパフォーマンスに影響を与えるため、常に監視する必要があります。 胚を評価する頻度、条件、時間など、単純なことが胚のパフォーマンスに大きな影響を与えるのです。
研究室の人々の技術的な能力が、良い結果を得るために不可欠であることは言うまでもありません。 しかし、検査を行ってきた私たちは、さまざまなスキルレベルを目にしてきました。 すべての検査室の技術には「ユーザーのサイン」があるのです。 例えばICSI（卵細胞質内精子注入法-卵子に精子を注入すること）では、処置は正しい時間に行われたのか？ どのような精子が選ばれたのか？ 精子は卵の中の正しい位置に挿入されたか？ 卵子はどれくらいの時間インキュベーターから出していたか？ 染色体検査のための胚生検は、非常に厳しい技術であり、多くの練習と経験が必要です。 ガラス固化（胚や卵の超急速凍結）は私たちにとって大きなメリットですが、この技術は微妙で、誰もが同じ結果を得られるわけではありません。
UTERINE CAUSES
正直なところ、子宮は日々の生活の中で私の一番の友となっています。 それは、たいていうまくいくからです。 というのも、過去 26 年間で、最適でないように見える胚が、美しい子供を作るのを数多く見てきたからです。 これらの胚が最適でなかったのは、患者のパラメー ターが原因であることが多いのですが、私たちの治療や検査が高度でなかった ためでもあり、子宮が彼らを救ってくれたのです。 さらに、現在、穏やかな刺激と良好な検査結果を持つ質の高いプログラムの予後良好な患者を見ると、新鮮な周期で70％を超える生児出生率が達成されています。 この集団では染色体異常胚の一般的な頻度がわかっているので、高い出生率は子宮・子宮内膜の問題が失敗の珍しい原因であることを証明しています。 しかし、失敗の原因となる子宮の問題があることは明らかで、私たちが作成したものもあります。 子宮の構造的な欠陥は頻繁に起こる問題ですが、これらは通常、治療前に発見され、修正されます。 しかし、体外受精の失敗が発生した場合、それを説明する必要があります。 ほとんどすべての人が、詰まって液体を含んだ卵管（hydrosalpinges）を探すために、評価の一部として子宮卵管造影検査（HSG）を受けるべきです。 このような卵管の損傷が激しいと、胚が子宮に着床するのを妨げることがあります。 まれに、卵管水腫が見えない（HSGで卵管が見えない）、あるいは検査の解釈が不正確であるために見逃されることがあります。 子宮筋腫は子宮の筋肉にできる一般的な良性腫瘍で、一部の女性にとっては、胚への血液供給を変化させる可能性があるため、妊娠成立に問題を引き起こすことがあります。 しかし、どのような場合に問題となるかは議論の分かれるところです。 私たちは皆、子宮腔内を変化させる子宮筋腫は問題であり、それを修正することに同意しています。 問題は、子宮内筋腫（子宮の筋肉に埋もれているが、子宮腔を変化させない筋腫）がいつ問題になるかを判断することです。 2.5cm程度の筋腫が問題になるという研究もあれば、もっと大きな筋腫（4～5cm程度まで）でないと問題にならないという話もあります。 また、治療中に一見小さな筋腫が大きくなり、それが問題になることもありますが、これはまれなケースです。 子宮異常（子宮の先天性異常）は、妊娠を妨げるものではありませんが、流産の原因となります。 子宮内膜ポリープ（子宮内膜の発育不良）は、常に警戒しているものですが、治療周期中にも成長することがあります。 子宮内膜の瘢痕組織（アッシャーマン症候群）は、周期前の検査で正確に検出できるため、それほど頻度の高い問題ではないはずです。 子宮内膜の問題はまれですが、胚が着床するかどうかに大きな影響を与える可能性があります。 子宮内膜が胚を受け入れることができるのは、着床の窓と呼ばれる短い期間だけです。 完全に正常な胚でも、子宮内膜の準備が整っていないために着床しないこともあり得ます。 自然周期では、着床の窓の幅は4～5dですが、私たちの治療では12～48時間しかありません。 このウィンドウはプロゲステロンというホルモンによってコントロールされています。 プロゲステロンの投与時期、投与量、投与経路が影響します。 Endometrial Receptivity Assayと呼ばれる新しい検査は、このウィンドウを正確に特定することができるようで、何度もIVFに失敗している患者の25％が移植時に受容性がなく、そのほとんどが発育が遅れているそうです。 これは、この特定のグループに対して有効な手段であり、私たちはこの検査に異常のある患者に対してうまく対処してきました。 しかし、ERAは、評価を始めたばかりの患者さん、簡単な治療を受けている患者さん、体外受精を始めたばかりの患者さんに有用であることはまだ証明されていません。
胚が着床するためには、内膜は通常、一定の厚さ（約7 mm）に達する必要があります。 妊娠は内膜が薄くても起こりますが、起こる可能性はかなり低く、その結果、妊娠はより複雑になる可能性があります。 手術によって内膜が傷ついたために内膜が薄くなる女性もいますが、多くの女性では、内膜が薄くなる明らかな理由がありません。 こうした女性には、さまざまな治療法（エストロゲン、アスピリン、シルデナフィル、ペントキシフィリン、ビタミンE、gCSF）が試されていますが、残念ながらほとんどの患者さんに大きな影響はありません。
慢性子宮内膜炎は、子宮の内側に炎症がある疾患です。 子宮内膜炎は非常に珍しい病気なので、私たちは患者さんに痛みを伴う生検を行い、定期的に発見することはしていません。 しかし、うまくいかなかったときは、探すことを検討する必要があります。
子宮内膜症患者の子宮内膜は異なっており、子宮内膜症の進行した手術で見られる明確な解剖学的問題以上に、不妊の原因になっている可能性があるという証拠が続々と出てきています。 腹腔鏡検査を全員に行う時代ではなくなりましたので、このようなことは見過ごされる可能性があります。 そのメカニズムは、分子レベルでのプロゲステロン抵抗性に関係しているようです。 幸い、ART治療で使用される大量のプロゲステロンがこれを克服しているようです。
技術的な問題。 胚移植は、誰もができるわけではない微妙な技術です。 子宮収縮を避け、子宮内膜の破壊を最小限にするために、無傷で行う必要があります。 そのためには、患者の解剖学的な知識と超音波画像診断が必要である。 胚が移植を待つ間、代謝ストレスを受けないように、移植は迅速に行われる必要があります。 胚は最適な着床のために子宮内の適切な位置に配置され、卵管妊娠や子宮頸管妊娠を避けるためにする必要があります。
体質的な原因
さて、ここでは、いつもの容疑者たちです。 生殖年齢にある女性の1/3以上が肥満であり、卵子の質や子宮内膜の機能など、あらゆるレベルで生殖機能に影響を及ぼしています。 また、精子のパラメータが正常でも、男性が肥満であると妊娠率は低くなるようです。 もちろん、体重が増えれば増えるほど、妊娠のリスクは大幅に高まります。 喫煙もまた、卵巣機能と卵子の質を変化させることによって、その主な症状が現れると考えられる修正可能な要因の一つです。 しかし、卵子提供者の研究では、臨床妊娠率が3分の1に減少しており、明らかに子宮内膜にも影響を及ぼしていることがわかります。
甲状腺機能障害、特定の抗体、プロラクチン値の上昇は、体外受精などの生殖補助医療による妊娠の可能性には影響しないようです。 ビタミンDの欠乏は一般的で、活性型ビタミンDは子宮内膜から分泌され、着床に不可欠な遺伝子に影響を与えるため、調べることが重要です。
まとめ
異常な染色体数を持つ胚（胚性異数性）は、明らかに体外受精失敗の最も一般的な理由であり、現在の胚検査手法の開発につながりました。 しかし、卵の発育や胚の性能に影響を与え、染色体的に正常な胚の着床を失敗させる可能性のある問題は他にもいろいろあります。 これらの問題の中には、現在のところ私たちの手に負えないものもありますが、文献の総合的な知識と応用、詳細な患者評価、そして私たちの研究室と技術力の絶え間ない監視を通じて、絶えずこれらの問題に取り組んでいます
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