Sumário
Imunoterapia com um novo medicamento chamado inibidor PD-1 pode ser uma opção de tratamento poderosa para pessoas com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), mas até agora os médicos não foram capazes de prever para quais pacientes ela funcionará. Agora um estudo do Memorial Sloan Kettering mostra que o medicamento tem maior probabilidade de ser eficaz em pessoas cujo DNA do tumor contém muitas mutações causadas pela exposição à fumaça do tabaco.
Highlights
- Um novo medicamento funciona apenas em alguns pacientes com NSCLC.
- Funciona frequentemente em tumores com mutações induzidas pelo fumo.
- Testes genômicos poderiam informar quais pacientes deveriam ter o medicamento.
- Os resultados poderiam melhorar os tratamentos para muitos tipos de câncer.
Quando a US Food and Drug Administration aprovou o medicamento nivolumab (Opdivo®) no mês passado para uso em pacientes com câncer pulmonar avançado de células não pequenas (NSCLC), marcou mais um marco para uma nova geração de terapias oncológicas que liberam o sistema imunológico para destruir células cancerígenas.
O medicamento – chamado de inibidor PD-1 – remove uma frenagem natural do sistema imunológico. O Memorial Sloan Kettering médico-cientistas desempenhou um papel importante no desenvolvimento desta abordagem, que está produzindo resultados impressionantes quando combinada com terapias anticancerígenas padrão. A eficácia do inibidor PD-1 contra o câncer de pulmão é especialmente promissora, pois a doença é muito comum e precisa urgentemente de melhores tratamentos.
A terapia tem produzido resultados notáveis, eliminando completamente o câncer metastático em alguns pacientes. Mas os inibidores de PD-1 são eficazes em apenas 20 a 30% das pessoas com NSCLC – e até agora os médicos não foram capazes de prever quais os pacientes com maior probabilidade de serem beneficiados.
Agora os pesquisadores ganharam clareza sobre que tipo de tumores este tratamento tende a funcionar contra. Ao estudar as alterações de DNA em tumores de pacientes com NSCLC que receberam pembrolizumab, outro inibidor do PD-1, os cientistas da MSK identificaram um padrão genético que se correlaciona com o sucesso do tratamento. Este padrão é característico de tumores que contêm muitas mutações causadas pelo fumo.
Os resultados, publicados na edição de 3 de abril da revista Science, poderiam orientar o uso de inibidores de PD-1 em pacientes com câncer de pulmão e também influenciar abordagens de ensaios clínicos para investigar os medicamentos para outros tipos de câncer.
“A ligação entre as mutações relacionadas ao tabagismo e a resposta imunoterápica foi totalmente inesperada”, diz o cientista de câncer da MSK Timothy Chan, que liderou a pesquisa. “E esta é a primeira vez que alguém demonstrou que um cenário de mutação generalizada afeta claramente o resultado de uma imunoterapia”
A ligação entre fumar e o efeito de uma droga
O cenário de mutações descrito pelo Dr. Chan é típico de células cujo DNA foi danificado pela exposição a certas substâncias químicas – incluindo as presentes na fumaça do cigarro – ou radiação. Os danos frequentemente levam a um tipo de erro genético chamado transverso.
Dr. Chan e seus colegas, incluindo o oncologista médico Matthew Hellmann, especialista em câncer de pulmão e co-autor do artigo, realizaram uma análise completa de sequenciamento de DNA de 34 pacientes NSCLC que tinham sido tratados com pembrolizumab, que está atualmente sendo usado para tratamento de melanoma e estudado em ensaios clínicos para câncer de pulmão e vários outros cânceres. Descobriram que é mais provável que os pacientes respondam à terapia se o DNA do seu tumor apresentar um número elevado de transversões, uma característica característica dos cancros relacionados com o tabagismo.
Em pacientes cujos tumores tinham esta assinatura genética, 72% tiveram um benefício duradouro com o tratamento que continuou durante seis meses ou mais. Em comparação, essas respostas ocorreram em apenas 13% das pessoas cujos tumores tinham baixos números transversais.
A Genomic Test to Guide Treatment
Embora os resultados indiquem que tanto fumantes como não fumantes com NSCLC possam se beneficiar da imunoterapia anti-PD-1, os fumantes têm muito mais probabilidade de responder. “É relativamente fácil descobrir se um paciente tem a ‘assinatura do fumo’ seqüenciando seu DNA tumoral”, diz o Dr. Chan.
“Curiosamente”, ele acrescenta, “descobrimos que a realização do teste genômico foi uma maneira muito melhor de identificar os respondentes do que a coleta de dados sobre o histórico de fumo dos pacientes”. Isso pode ser porque a susceptibilidade à exposição ao tabaco varia entre as pessoas, e pacientes com históricos de tabagismo semelhantes podem não ter a mesma quantidade de mutações em seu DNA tumoral.
Testes genéticos poderiam ajudar médicos e pacientes a fazer escolhas mais bem informadas sobre se devem ou não seguir a terapia anti-PD-1 para NSCLC. Isto significa que pacientes com doenças que não podem ser tratadas com imunoterapia poderiam ser poupados de receber o medicamento e sofrer de seus efeitos colaterais, que muitas vezes são leves, mas em alguns casos podem ser graves ou mesmo ameaçadores.
Implicações para uma gama de cânceres
O impacto dos achados vai muito além dos pacientes NSCLC com este perfil mutacional específico. O fumo pode levar a muitos outros tipos de câncer além do pulmão, incluindo câncer de cabeça e pescoço, bexiga e esôfago. “Todos esses cânceres relacionados ao tabagismo têm um cenário mutacional semelhante”, explica a Dra. Chan. Ele afirma que qualquer câncer, independentemente de onde no corpo ele surja primeiro, é mais provável que seja sensível ao medicamento se ele tiver a assinatura genética.
Atualmente, os pesquisadores estão lançando ensaios clínicos de inibidores de PD-1 em uma gama de tipos de câncer, esperando descobrir por que algumas pessoas respondem e outras não. “Com base em nossos dados”, diz o Dr. Chan, “pode haver uma razão para testar esses medicamentos principalmente em pacientes cujos tumores têm uma alta taxa de transversalidade” e, portanto, pode ter uma melhor chance de responder.
New Insights about How Checkpoint Inhibitors Work
Em novembro, o Dr. Chan e seus colegas relataram descobertas que explicam porque outro medicamento de imunoterapia, o ipilimumab (Yervoy®), funciona para apenas cerca de um em cada cinco pacientes com melanoma avançado. Uma conclusão desse estudo é que quanto mais mutações um tumor tiver, maior é a probabilidade de responder a medicamentos conhecidos como inibidores do ponto de controle, como ipilimumabe, nivolumabe e pembrolizumabe.
Em particular, a presença de mutações que fazem com que as células cancerígenas expressem novos antígenos – substâncias que o sistema imunológico é capaz de “ver” e desencadear uma resposta contra – parece estar ligada à resposta imunoterapêutica.
O novo estudo do câncer de pulmão apóia esta hipótese. As travessões frequentemente levam a mudanças no código genético de uma célula, o que em alguns casos pode resultar na produção de novos antígenos. Uma explicação para que tumores pulmonares com altos números transversais possam ser mais sensíveis a um inibidor de ponto de controle pode ser que são mais fáceis de serem detectados pelo sistema imunológico.
“É muito importante ver que as observações iniciais que fizemos em relação às mutações e à resposta imunoterápica no melanoma também são aplicáveis a outros cânceres”, observa o médico-cientista Jedd Wolchok, um dos principais especialistas em imunoterapia e co-autor do estudo. “Isto reforça nossa crença de que existem características comuns da relação entre o sistema imunológico e vários cancros”
Os pesquisadores têm esperança de que estes conhecimentos tornem possível alcançar resultados ainda melhores para mais pacientes com diferentes tipos de câncer. O Dr. Chan observa que os cientistas estão apenas começando a entender a relação entre a composição genética de um tumor e sua capacidade de resposta aos inibidores de checkpoint. Estudos futuros podem revelar se as alterações genéticas induzidas por outros factores que não o tabagismo, como a luz UV ou o envelhecimento, contribuem para moldar a resposta de um tumor à imunoterapia.