Analiza bazată pe mai multe platforme a identificat patru grupuri majore de carcinom papilar cu celule renale (RCC). Clusterul C1 a fost predominant RCC papilar de tip 1 și puternic asociat cu câștigul cromozomului 7 și 17, mutația MET și un stadiu timpuriu de dezvoltare a tumorii. Clusterul C2a a fost predominant un CCR papilar de tip 2 în stadiu incipient, în timp ce clusterul C2b a constat exclusiv din CCR papilar de tip 2 și neclasificat și a fost asociat cu un stadiu tumoral mai înalt și cu mutația genelor SETD2, PBRM1 și BAP1. Clusterul C2c a fost format exclusiv din CCR papilar de tip 2 și neclasificat și a demonstrat fenotipul de metilator al insulelor CpG (CIMP). Cea mai bună supraviețuire a fost asociată cu clusterele C1 și C2a, în timp ce pacienții cu tumori din clusterul C2b au avut o supraviețuire mai slabă. Clusterul C2c a fost asociat cu cea mai proastă supraviețuire.
Carcinomul cu celule renale (RCC), cea mai frecventă formă de cancer renal la adulți, nu este o boală unică, ci mai degrabă o colecție de diferite tipuri de tumori determinate de modificări genetice distincte care apar în cadrul aceluiași țesut. CCR papilar reprezintă 15 până la 20 la sută din diagnosticele de CCR și se poate manifesta ca o tumoare agresivă, solitară sau ca tumori multiple, cu creștere lentă.
CCC papilar propriu-zis are două subtipuri principale, tipul 1 și tipul 2, care se disting din punct de vedere histologic. În prezent, se cunosc puține lucruri despre bazele genetice ale CCR papilar neereditar, iar pacienții primesc tratament pur și simplu în funcție de stadiul bolii. Dacă este depistată la timp, boala poate fi, de obicei, vindecată chirurgical. Cu toate acestea, nu există forme eficiente de tratament pentru boala avansată. Pentru a oferi o perspectivă asupra acestui tip complex de tumoare renală, W. Marston Linehan, M.D., șeful Secției de Oncologie Urologică a CCR, și numeroși colegi din cadrul Rețelei de Cercetare a Atlasului Genomului Cancerului au efectuat o analiză genomică extinsă a 161 de tumori de CCR papilar într-un studiu publicat în New England Journal of Medicine în noiembrie 2015.
Pe baza histologiei tumorale, cercetătorii au identificat 75 de tumori de tip 1, 60 de tumori de tip 2 și 26 de tumori care nu au putut fi clasificate ca fiind de tip 1 sau 2. Cele mai multe dintre tumorile de tip 1 au fost localizate (stadiul I), în timp ce tumorile de tip 2 au fost mai frecvent avansate sau metastatice (stadiul III sau IV), o constatare în concordanță cu studiile anterioare. Analiza modificărilor cromozomiale a evidențiat trei subgrupuri.
Un grup, format în principal din tumori de tip 1 și alte tumori de grad scăzut, a prezentat câștiguri cromozomiale, în special ale cromozomilor 7 și 17. Celelalte două grupuri au inclus predominant tumori de tip 2. Unul dintre ele a prezentat puține modificări ale numărului de copii ale genomului, în timp ce celălalt a avut pierderi multiple de cromozomi și a fost asociat cu o supraviețuire mai slabă a pacienților.
Investigatorii au secvențiat apoi regiunile exprimate ale genomurilor din 157 dintre tumori pentru a identifica potențiale mutații. Printre genele cu mutații semnificative s-au numărat MET, SETD2, NF2, KDM6A și SMARCB1, care au fost modificate în 24 la sută din tumori. Evaluarea genelor asociate anterior cu cancerul a scos la iveală alte șase gene cu mutații semnificative, FAT1, BAP1, PBRM1, STAG2, NFE2L2 și TP53, care au crescut numărul de tumori cu alterări la 36 la sută. Mai multe dintre genele identificate sunt componente ale unor căi binecunoscute asociate cu cancerul, inclusiv calea de semnalizare Hippo, complexul SWI/SNF și complexele de modificare a cromatinei, și au suferit mutații atât în tumorile de tip 1, cât și în cele de tip 2. Ei au identificat, de asemenea, fuziuni de gene care implică TFE3 și TFEB, care au fost asociate anterior cu CCR papilar.
Când au examinat modificările în funcție de subtipul de CCR papilar, oamenii de știință au găsit mai multe modificări care erau specifice fiecăruia. De exemplu, majoritatea mutațiilor MET au fost identificate în tumorile de tip 1. Aceasta a inclus expresia unui transcript alternativ al ARN-ului MET care poate duce la activarea independentă de ligand a MET. În schimb, alterările în CDKN2A, datorate pierderii cromozomului 9p21, precum și mutațiile în SETD2, BAP1 și PBRM1 au fost asociate cu tumorile de tip 2. Cercetătorii au identificat, de asemenea, numeroși loci cu o metilare somatică crescută a ADN-ului în nouă tumori, care nu erau metilate în țesutul sănătos corespondent, pe care l-au denumit fenotip CpG Island Methylator Phenotype (CIMP). Opt dintre aceste tumori au fost de tip 2, iar pacienții cu tumori asociate CIMP au fost mai tineri la diagnosticare și au avut o șansă semnificativ mai mică de supraviețuire.
Prin combinarea analizelor modificărilor numărului de copii, a metilației ADN, a nivelurilor de ARN mesager și microARN și a expresiei proteinelor, cercetătorii au identificat patru clustere tumorale. Clusterul C1 a fost îmbogățit pentru tumorile de tip 1 și a fost asociat cu un câștig al cromozomului 7, cu mutația MET și cu un stadiu timpuriu de dezvoltare a tumorii. Clusterul C2a a fost predominant de tip 2, dar a fost, de asemenea, asociat cu un stadiu timpuriu de dezvoltare a tumorii, precum și cu un model de metilare a ADN-ului, numit cluster 2. Clusterul tumoral C2b a constat exclusiv din CCR papilar de tip 2 și neclasificat și a fost asociat cu dezvoltarea avansată a tumorii, mutația SETD2 și un al doilea model de metilare, cluster 1. În cele din urmă, CCR papilare asociate cu CIMP au alcătuit clusterul C2c. O trăsătură distinctivă a tumorilor de tip 2 care a reieșit din analiza combinată a fost expresia crescută a căii NRF2-element de răspuns antioxidant (ARE), aceasta fiind exemplificată de expresia binecunoscutei gene NRF2-ARE NQO1. Expresia NQO1 a fost cea mai scăzută în tumorile din clusterul C1, intermediară în tumorile din clusterul C2a și C2b și cea mai ridicată în tumorile din clusterul C2c. În mod interesant, o expresie crescută a NQO1 a fost asociată cu o scădere a supraviețuirii.
Cercetătorii au observat că unele tumori nu prezentau mutații evidente care să determine apariția cancerului. Evaluarea manuală a dezvăluit mutații în gene cunoscute asociate cu cancerul, inclusiv PTEN, NRAS, KRAS, TP53, TSC2 și familiile MLL și ARID, în 27 la sută dintre tumori. Majoritatea celor 37 de tumori rămase erau de tip 1 și prezentau un câștig al cromozomului 7, care este observat într-o serie de alte tipuri de tumori și care ar putea fi un eveniment motor, deoarece este asociat cu o expresie crescută a MET. Cu toate acestea, genele suplimentare de pe cromozomul 7, inclusiv EGFR, împiedică identificarea definitivă a genei conducătoare specifice în aceste tumori.
În ansamblu, analizele efectuate de cercetători au arătat că CCR papilar de tip 1 și de tip 2 sunt două boli distincte și că tipul 2 poate fi stratificat în continuare în trei subgrupuri. Această clasificare îmbunătățită a CCR papilar poate duce la dezvoltarea unor terapii țintite mai specifice, precum și la o mai bună gestionare a bolii și la o mai bună concepere a studiilor clinice.
Resurse conexe:
Căutați studiile clinice deschise în Filiala noastră de Oncologie Urologică.
Date suplimentare în NCI Genomic Data Commons
Pentru a afla mai multe despre CCR papilar, vizitați:
Carcinomul papilar cu celule renale
Carcinomul papilar cu celule renale – Rețeaua mea de tumori rare pentru copii și adulți
Carcinomul papilar cu celule renaleereditar
Carcinomul papilar cu celule renale