Încă mai resimțim durerea Vioxx

Harlan Krumholz, profesor de cardiologie la Școala de Medicină de la Yale

Superiorii și coborâșurile

Sursa: Arhivele naționale; HSCIC

Numărul de articole cu prescripție medicală pentru Vioxx (rofecoxib) eliberate în comunitate în Anglia

Căderea

După ce Vioxx a fost retras, au existat numeroase lucrări și discuții privind riscul crescut de evenimente cardiovasculare cu toate AINS și au fost făcute modificări de etichetare. Cu toate acestea, Silman susține că încă nu s-a dovedit în studiile observaționale că evenimentele cardiovasculare provocate de Vioxx au fost mai mari decât, de exemplu, cele provocate de diclofenac, un AINS neselectiv popular.

S-a dovedit a fi complex: nu toți inhibitorii COX-2 au aceleași riscuri cardiovasculare și nu toate AINS neselective au aceleași riscuri cardiovasculare. „Dacă studiul VIGOR ar fi comparat Vioxx cu diclofenac, este absolut plauzibil că nu ar fi arătat nicio diferență în ceea ce privește evenimentele cardiovasculare”, subliniază Silman.

Nu se poate spune câte persoane din Marea Britanie ar fi putut muri ca urmare a administrării Vioxx, dar Agenția de Reglementare a Medicamentelor și a Produselor de Sănătate (MHRA) spune că se estimează că inhibitorii COX-2 pot fi asociați cu aproximativ trei evenimente trombotice suplimentare, cum ar fi atac de cord și accident vascular cerebral, la 1.000 de pacienți pe an în populația generală.

Într-o mărturie în fața comisiei senatoriale americane, la scurt timp după ce Vioxx a fost retras, David Graham, pe atunci director asociat pentru știință și medicină în cadrul biroului de siguranță a medicamentelor din cadrul US Food Drug Administration, a estimat că între 88.000 și 139.000 de persoane din Statele Unite au suferit un atac de cord sau un accident vascular cerebral ca urmare a administrării Vioxx, iar între 30 și 40% dintre acestea „probabil” au murit
.

MSD se luptă în continuare cu o serie de procese la nivel mondial
– Vioxx a adus MSD venituri de aproximativ 11 miliarde de dolari în timpul comercializării sale, dar se pare că a costat deja aproape 6 miliarde de dolari în litigii
– una dintre cele mai mari înțelegeri fiind cu guvernul american în 2011, de 950 de milioane de dolari.

MSD nu a vrut să spună The Pharmaceutical Journal cât a plătit până în prezent. Compania consideră că a acționat în mod responsabil cu Vioxx „de la studiul atent în cadrul studiilor clinice care au implicat aproximativ 10.000 de pacienți înainte de aprobarea sa de către autoritățile de reglementare din întreaga lume, prin monitorizarea atentă a siguranței în timp ce Vioxx era pe piață, până la decizia de retragere voluntară a medicamentului în septembrie 2004”, potrivit unui purtător de cuvânt.

Chris Deighton, reumatolog consultant la Royal Derby Hospital, fost președinte al Societății Britanice de Reumatologie, spune că experiența Vioxx a făcut ca societatea să fie mai conștientă că s-ar putea să nu vadă toate datele necesare atunci când vine vorba de studii clinice randomizate sponsorizate de companii.

Deighton crede că datele studiilor clinice sunt acum examinate mai atent de către autoritățile de reglementare a medicamentelor. MHRA din Marea Britanie, care a acționat în calitate de stat membru de referință pentru aprobarea Vioxx în Europa, a efectuat o investigație cu privire la presupusa reținere a datelor de către companie, pe care a finalizat-o în noiembrie 2006, dar nu au existat „dovezi suficiente pentru a iniția o urmărire penală”.

Revitalizarea farmacovigilenței

MHRA spune că retragerea Vioxx a fost o problemă „semnificativă” de siguranță a medicamentelor, care a contribuit la fundamentarea evoluției farmacovigilenței de reglementare în UE. În prezent, farmacovigilența a trecut de la un sistem bazat în mare parte pe detectarea riscurilor prin intermediul rapoartelor de caz individuale ale profesioniștilor din domeniul sănătății la o gestionare proactivă a riscurilor legate de beneficii pe toată durata existenței unui medicament.

Noua legislație UE privind farmacovigilența a intrat în vigoare la jumătatea anului 2012, după o revizuire a sistemelor de siguranță a medicamentelor în 2005. Obiectivele sale sunt o mai bună colectare a datelor, o mai bună analiză și promptitudine a procedurilor și o mai mare transparență. De asemenea, a creat Comitetul pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilență (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee – PRAC), care evaluează gestionarea riscurilor medicamentelor pentru Europa.

„a fost cea mai mare modificare a cadrului juridic pentru medicamentele de uz uman de la crearea EMA la mijlocul anilor 1990”, spune Noel Wathion, consilierul său principal pe probleme de politică. În ultimii zece ani, sistemul de monitorizare a siguranței medicamentelor a fost remodelat în mod fundamental, spune el, permițând o gestionare mai proactivă a potențialelor probleme de siguranță și o supraveghere postcomercializare consolidată a medicamentelor.

EMA a încercat, de asemenea, să sporească transparența în ceea ce privește datele privind studiile clinice – nu ca o consecință directă a evenimentului Vioxx, ci pentru a stabili „încrederea în sistem”.

În dubiu

La zece ani distanță, oamenii de știință încă dezbat dacă MSD ar fi trebuit să retragă Vioxx, unii susținând că a fost o greșeală.

În mod normal, retragerile au loc în mod etapizat, spune Richard Bergström, directorul general al Federației Europene a Industriilor și Asociațiilor Farmaceutice (EFPIA). Se începe cu unele restricții privind utilizarea produsului, se trece la utilizarea de linia a doua, apoi la utilizarea de linia a treia și apoi se retrage complet.

„Este încă prea devreme pentru a spune dacă a fost o decizie corectă, deoarece încă nu știm de ce anumiți pacienți au efecte secundare de la un medicament, în timp ce alții nu”, recunoaște Bergström.

„Aș fi pledat pentru ca Merck să nu-l retragă, ci mai degrabă să facă publice toate datele despre medicament”, spune Krumholz.

El subliniază faptul că unii pacienți sunt dispuși să ia un medicament chiar dacă au un factor de risc cardiovascular. „Pacienții trebuie să știe despre riscuri. Este vorba de a ne asigura că pacienții pot lua decizii în cunoștință de cauză și cunosc riscurile. În acest caz, există dovezi bune că există un risc cu 30% mai mare de eveniment cardiovascular cu un medicament precum Vioxx”, susține Krumholz.

În momentul retragerii sale, gluma era că fiecare reumatolog făcea stocuri de Vioxx din cauza eficienței sale

Nici Silman nu crede că Vioxx ar fi trebuit să fie retras, deoarece s-a dovedit a fi un medicament antiinflamator foarte eficient. „Gluma la momentul retragerii sale era că fiecare reumatolog făcea stocuri de Vioxx din cauza eficacității sale.” Povestea Vioxx nu este atât de simplă și nu a fost vorba despre faptul că „Vioxx a fost personajul negativ”, spune el.

Dacă MSD nu ar fi retras medicamentul, poate că autoritățile de reglementare ar fi considerat că acesta nu trebuie utilizat la pacienții cu afecțiuni cardiace preexistente și la persoanele în vârstă, se gândește Silman. „Nu era neapărat un dat că Vioxx ar fi trebuit să fie retras complet. De exemplu, diclofenacul nu a fost retras și este încă pe piață, dar cu recomandarea de a fi utilizat cu prudență”, spune el.

Pentru Bergström, Vioxx a reprezentat „prima pierdere reală a unui medicament modern de succes” care a apărut în anii 1980 și 1990, înainte ca industria să piardă ulterior alte produse precum Avandia (rosiglitazonă) și Reductil (sibutramină). „Aceasta a declanșat o nouă reflecție cu privire la faptul dacă am trecut cu vederea știința sau nu și a contribuit la obsesia pe care industria o are acum în ceea ce privește capturarea datelor în timp real privind medicamentele”, spune el.

Pentru industrie, extragerea datelor privind utilizarea reală a unui produs, spre deosebire de a se baza pe datele din studiile clinice, va completa rapoartele spontane privind reacțiile adverse la medicamente (ADR) pentru a furniza date reale privind eficacitatea și siguranța pentru plătitori și organismele de rambursare.

Vioxx a schimbat modul în care funcționau departamentele de farmacovigilență din cadrul companiilor și a contribuit la un accent mai mare pus în prezent pe rolul planurilor de gestionare a riscurilor – studii pe care companiile trebuie să le facă după ce un produs obține o licență, mai degrabă decât să se bazeze pe raportarea ADR.

„Vioxx, împreună cu afacerea Mediator (benfluorex) din Franța, au contribuit amândouă la noul sistem consolidat de farmacovigilență pe care îl avem în UE, care a intrat în vigoare în 2012”, spune Bergström.

Semnale de siguranță

În mod normal, societatea se bazează pe monitorizarea ADR pentru a sesiza semnalele de siguranță ale medicamentelor, dar în cazul Vioxx, studiul APPROVe a fost cel care a dus la retragerea produsului.

Krumholz consideră că supravegherea ADR este „total inadecvată”, adăugând că evenimentele cardiovasculare ale Vioxx nu ar fi fost detectate de rapoartele ADR. „Atunci când aveți o problemă comună, cum ar fi un atac de cord, este puțin probabil ca medicii să o raporteze și să știe că a fost cauzată de un medicament. Avem nevoie de o analiză sofisticată a datelor privind practica clinică.” El pledează pentru inițiative „big data”, care valorifică datele din practica reală, pentru a ajuta activitățile de farmacovigilență.

Silman este de acord: „Dacă vă confruntați cu un atac de cord sau cu un cancer, care sunt atât de frecvente, ați atribui cauza unui medicament care a fost luat timp de câțiva ani. Este dificil să atribui evenimente morbide comune ca evenimente ADR”. Acest lucru se poate face doar cu studii observaționale pe scară largă, spune el, adăugând că societatea trebuie să profite de seturile mari de date, cum ar fi „care.data” și Clinical Practice Research Datalink, pentru a identifica riscurile.

Evitarea repetărilor

Posibilitatea unui alt Vioxx este reală, deoarece nu toate reacțiile adverse sunt cunoscute în momentul în care un medicament este autorizat. Există numeroase medicamente și încă nu le cunoaștem toate riscurile. Răspunsul se află în planurile de gestionare a riscurilor, în îmbunătățirea transparenței și în utilizarea big data pentru a-i ajuta pe oamenii de știință să înțeleagă riscurile legate de medicamente în lumea reală.

Krumholz consideră că nu este o poveste despre o „companie rea, ci despre natura umană”. În toate e-mailurile interne ale MSD pe care le-a citit în timpul procesului, nu a existat niciun angajat al MSD pe care să îl perceapă ca fiind menit să facă rău oamenilor. „Oamenii credeau în medicament. Întotdeauna vor exista oameni în companii care se entuziasmează prea mult în legătură cu un produs și îi depășesc beneficiile, dar acest lucru trebuie să fie limitat prin analize independente.”

Elizabeth Sukkar este editor de știri pentru The Pharmaceutical Journal.