CADASIL
CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) este o boală ereditară autozomal dominantă care afectează toate arterele cerebrale mici. Provoacă infarcte subcorticale și afectează substanța albă (leucoencefalopatie) și se datorează diferitelor mutații ale genei Notch3 situate pe cromozomul 19.
Epidemiologie
Descrisă inițial în Europa, boala a fost observată în prezent în familii cu origini etnice foarte diferite, pe toate continentele. În prezent, există mai mult de patru sute de familii în Europa. Nu a existat încă niciun studiu epidemiologic real al CADASIL în Franța. Autorii unui studiu efectuat în vestul Scoției în 2002 au enumerat 22 de pacienți cu CADASIL din șapte familii, la o populație de 1.418.990 de locuitori. Luând în considerare rudele acestor pacienți, care riscă să fie purtătoare ale genei mutante, cercetătorii au estimat prevalența la 4,15/100.000 de locuitori. Este, totuși, probabil ca frecvența bolii să fie încă subestimată.
Descriere clinică
Semnele clinice inițiale, care se observă la 20% până la 30% dintre pacienți, sunt debutul migrenei cu aură începând între 20 și 40 de ani. Infarctele cerebrale (accidente vasculare cerebrale ischemice) sunt observate la 70% până la 80% dintre pacienți, cu debut de obicei în jurul vârstei de 50 de ani. Există, de asemenea, tulburări cognitive (dificultăți de concentrare și atenție, pierderi de memorie), într-o măsură mai mare sau mai mică. Aceste dificultăți apar foarte devreme în evoluția bolii, dar nu devin semnificative decât la vârsta de 50-60 de ani. Aceste dificultăți cognitive pot duce la o schimbare a vieții sociale și, în cele din urmă, la o demență aproape constantă în faza terminală a bolii, combinată cu dificultăți de mers și de echilibru. În 10% până la 20% din cazuri, există și tulburări psihiatrice și, la 5% până la 10% dintre pacienți, există crize epileptice.
Migrenele cu aură (adică migrenele însoțite de semne neurologice) sunt raportate de unul din patru pacienți Frecvența migrenelor este extrem de variabilă, variind de la două ori pe săptămână până la una la fiecare 3 sau 4 ani. Simptomele aurei sunt, în ordinea frecvenței, vizuale, senzoriale, afazice sau motorii. Aura vizuală se manifestă sub diverse forme, cel mai frecvent sub forma unui scotom scânteietor și mai rar sub forma unei încețoșări a vederii sau a unei hemianopsii laterale omonime. Tulburările de vorbire în timpul crizelor de migrenă cu aură pot fi adesea rezumate la dificultăți de exprimare, cu fluență verbală redusă.
Mai mult de jumătate dintre pacienți suferă de migrenă cu aură atipică, adică migrene cu apariție bruscă cu aură, � migrenă bazilară � migrenă sau � migrenă hemiplegică � migrenă. În câteva cazuri, migrenele pot fi extrem de severe, cum ar fi cele observate în cazul migrenei hemiplegice familiale. Acestea produc episoade de confuzie, lipsă de vigilență, comă și hipertermie (care pot dura câteva ore sau câteva zile).
Între 70% și 85% dintre pacienți raportează apariția unui eveniment ischemic care poate fi o deficiență neurologică cu debut brusc care se rezolvă în mai puțin de 24 de ore (AIT atac ischemic tranzitoriu) sau o deficiență neurologică permanentă. În cele mai multe cazuri, aceste semne indică un accident vascular cerebral minor care se traduce prin semne tradiționale (sindrom lacunar cauzat de ocluzia unei artere mici: deficit senzorial pur, deficit motor pur sau deficit senzorio-motor de o parte a corpului sau hermipareză ataxică). Aceste infarcte cerebrale pot apărea în absența oricăruia dintre factorii de risc vascular obișnuiți (hipertensiune arterială, diabet sau hipercolesterolemie).
Tulburările de dispoziție se observă la unul din cinci pacienți. Ele pot fi precoce (până la 10% dintre pacienți), uneori inuagurale și conduc la o eroare sau la o întârziere a diagnosticului. Unii pacienți descriu simptome de depresie severă sugerând melancolie, alternând, în câteva cazuri, cu episoade de manie (acest lucru poate duce la diagnosticul prezumtiv de tulburare bipolară). Apatia (pierderea motivației) este un semn frecvent al bolii, în funcție de localizarea leziunilor cerebrale. Ea nu este întotdeauna secundară depresiei.
Tulburările cognitive (dificultăți la nivelul funcțiilor executive, al atenției și al memoriei) sunt extrem de frecvente, dar de severitate variabilă în cursul bolii. Alterarea funcțiilor executive (planificare, anticipare, adaptare, autocorecție și flexibilitate mentală) este cel mai precoce simptom cel mai frecvent observat și poate fi aproape imperceptibilă timp de mulți ani. Afectarea funcțiilor executive este frecvent asociată cu tulburări de atenție și concentrare. Treptat, odată cu vârsta, declinul devine mai acut, cu apariția apatiei, adesea cea mai observabilă trăsătură, și a deficiențelor funcțiilor motorii (sarcini precum desenul sau scrisul realizate cu ajutorul resurselor externe), ceea ce sugerează o afectare cerebrală difuză. Cu toate acestea, este foarte rar să apară afazie severă (dificultăți de limbaj), apraxie (dificultăți de comportament voluntar) sau agnosie (dificultăți de recunoaștere a obiectelor, persoanelor sau locurilor cu dificultăți vizuale), toate caracteristici frecvent observate în boala Alzheimer. Memoria semantică (legată de cunoștințe) și recunoașterea sunt adesea menținute. De obicei, declinul cognitiv apare treptat, adesea în absența oricărui eveniment ischemic. Prin urmare, această evoluție poate sugera o boală degenerativă. Uneori, pacientul se înrăutățește brusc, în etape.
Demența (dificultăți cognitive care afectează viața de zi cu zi a pacientului și duc la pierderea independenței) este observată la o treime dintre pacienți, în special după vârsta de 60 de ani. Frecvența sa crește odată cu vârsta și aproximativ 60% dintre pacienții cu vârsta de peste 60 de ani au demență. Ea este adesea asociată cu alte semne de gravitate a bolii, de exemplu, dificultăți de mers, incontinență urinară și, uneori, o paralizie pseudo-bulbară (înghițire dificilă, râs sau plâns spasmodic).
Evoluția clinică și prognosticul
Evoluția tipică a bolii începe cu debutul migrenei cu aură când pacientul are 30 de ani, urmată de evenimente ischemice cerebrale tranzitorii sau constituite un deceniu mai târziu și de apariția treptată a dificultăților cognitive, a problemelor de echilibru și de mers pe măsură ce pacientul se apropie de vârsta de șaizeci de ani. Pierderea independenței cu handicapuri motorii și cognitive este frecventă după vârsta de 60 de ani (figura 1)
Acest profil nu este constant din cauza variabilității semnificative în evoluția bolii, uneori între mai mulți membri ai aceleiași familii (adică având aceeași anomalie genetică). În unele cazuri, boala poate produce un handicap precoce la vârsta de 40 de ani. în schimb, în alte cazuri, primele semne ale bolii pot să nu apară decât la vârsta de 70 de ani.
Figura1: Un rezumat al istoriei naturale a bolii
Diagnostic –
Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) este esențială pentru diagnosticarea acestei boli. Semnalele RMN anormale (anomalii în substanța albă a creierului) sunt uneori detectate înainte de apariția primelor simptome ale bolii. Aceste anomalii apar între 20 și 35 de ani și, prin urmare, pot rămâne inconstante în această grupă de vârstă. Pe de altă parte, după vârsta de 35 de ani, toți purtătorii genei mutante prezintă anomalii RMN sugestive pentru boală, indiferent dacă au sau nu simptome. Absența totală a anomaliilor IRM după vârsta de 35 de ani ar trebui să pună la îndoială diagnosticul.
Se pot observa mai multe tipuri de anomalii (figura 2).
Figura 2: Ilustrarea anomaliilor IRM detectate pe următoarele secvențe: FLAIR (A), T1 (B) și ecou de gradient (C)
Hipersemnele de materie albă (A)sunt constante atunci când sunt prezente simptome majore ale bolii. Acestea sunt observate pe secvențele ponderate T2 care arată zone hiperintensive extinse în cadrul substanței albe a creierului asociate cu anomalii mai focale în cadrul nucleilor cenușii profunde, talamusului și trunchiului cerebral. Amploarea hipersemnalelor din substanța albă este variabilă și crește odată cu vârsta. La pacienții cu vârsta sub 40 de ani, anomaliile de semnal sunt de obicei punctiforme sau nodulare și sunt distribuite simetric. Treptat, pe măsură ce boala se dezvoltă, hipersemnele devin confluente și se extind la întreaga substanță albă. Prezența acestor anomalii de semnal în lobii temporali anteriori (mai mult de 2 din 3 pacienți) este foarte importantă din punct de vedere diagnostic, datorită specificității lor mari. De obicei, ele nu sunt observate în bolile arteriale cerebrale cauzate de hipertensiune sau diabet.
Infarctele lacunare (B) sunt detectate pe imaginile ponderate T1 sub forma unor zone limitate cu semnal hipointense. Ele sunt punctiforme sau mai late în funcție de cavitatea care se formează ca o caracteristică secundară după un infarct minor. Aceste leziuni sunt observate la aproximativ doi din trei pacienți cu anomalii în substanța albă a creierului. Ele sunt prezente în cadrul substanței albe, în nucleii cenușii profunde și în trunchiul cerebral. Volumul total al acestor leziuni se corelează puternic cu severitatea clinică a bolii.
Microsângerările (C) sunt observate la unul din trei pacienți, în medie, folosind secvențe cu ecou de gradient sau (secvențe T2*), deoarece acestea sunt foarte sensibile la acumularea de subproduse ale hemoglobinei în țesutul cerebral. Sângerările nu produc, de obicei, semne specifice, dar prezența lor pare, în cele mai multe cazuri, să fie asociată cu o deteriorare mai mare a peretelui vascular și cu o severitate mai mare a bolii.
Diagnostic
CADASIL este o boală familială ereditară. Modul de transmitere este autosomal dominant (se întâlnește cu aceeași frecvență atât la pacienții de sex masculin, cât și la cei de sex feminin, 50% dintre copiii născuți de o persoană cu această boală prezintă anomalia genetică) (Figura 3).
Figura 3: Arborele genealogic care arată transmiterea autosomal dominantă și rezultatele RMN-ului.
Diagnosticul trebuie discutat cu pacienții care prezintă leziuni simetrice în substanța albă a creierului și un istoric clinic de migrenă cu aură, AIT sau infarct cerebral, alternanțe ale dispoziției sau dificultăți cognitive de origine inexplicabilă.
Este esențial să se interogheze pacienții și să se caute istoricul clinic la alți membri ai familiei care să sugereze boala. Un istoric de scleroză multiplă (uneori se pune un diagnostic incorect de scleroză multiplă la pacienții tineri după un prim eveniment clinic), evenimente vasculare cerebrale sau demență cu debut gradual cu deficit motor la rude ar trebui să indice un istoric familial de boală a vaselor mici cerebrale. Cu toate acestea, absența totală a antecedentelor familiale nu ar trebui să ducă la înlăturarea diagnosticului din cauza posibilității apariției unei noi mutații în gena responsabilă, care să determine cazuri noi, sporadice.
Prezența la un RMN care prezintă hipersemnal T2 sau FLAIR, cu distribuție simetrică în substanța albă cerebrală, în special în lobii temporali anteriori, crește probabilitatea diagnosticului (CADASIL) din cauza naturii specifice a acestor semne.
Testarea pentru alte cauze de afectare a arterelor cerebrale mici (analiza standard a sângelui, căutarea unui sindrom inflamator, căutarea factorilor de risc vascular cu teste pentru hipercolesterolemie, homocisteinemie sau glucoză la post, sau investigații ecografice ale arterelor cervicale și intracraniene) este de obicei negativă.
În cazul în care există o suspiciune puternică de diagnostic, trebuie evitată o angiografie convențională din cauza riscului de apariție a unor simptome neurologice severe (cefalee severă, migrenă cu aură marcată) care pot fi, în unele cazuri, grave. Această examinare este de obicei normală, deși uneori poate evidenția îngustarea arterelor mici. Un RMN este preferabil dacă se dorește investigarea stării arterelor medii și mari.
Pentru a confirma diagnosticul, trebuie întotdeauna să se efectueze un test genetic. Gena implicată este gena Notch3, situată pe brațul scurt al cromozomului 19. Aceasta este formată din 33 de exoni, dintre care 23 de exoni (de la 2 la 24) care codifică pentru motive de tip EFG cu șase reziduuri de cisteină. Până în prezent, toate mutațiile responsabile de boală au fost localizate în cadrul acestor exoni (exonii 2 – 24). Mutațiile sunt extrem de stereotipice și toate duc la adăugarea sau pierderea unei cisteine într-unul dintre motivele asemănătoare cu EGF. Prezența unei mutații de acest tip confirmă diagnosticul bolii dincolo de orice îndoială. În cadrul populației franceze, mutația se află în exonii 3 sau 4 ai genei Notch3 în 70% din cazuri, în timp ce în 90% până la 95% din cazuri, mutația este localizată în unul dintre următorii 12 exoni: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 18, 19 sau 20. În absența oricărei mutații cunoscute în familia pacientului, se testează mai întâi exonii 3 și 4 (sensibilitate de 70%), urmați de exonii 2, 5, 6, 6, 7, 8, 11, 12, 18, 19 sau 20 (sensibilitate de 95%). În cazul în care există indicii foarte puternice pentru diagnostic (de aici importanța trimiterii datelor clinice și a scanării RMN) și dacă analiza anterioară a fost negativă, screening-ul poate fi extins la ultimii exoni mutați ai genei la un număr foarte mic de pacienți CADASIL. Sensibilitatea screeningului celor 23 de exoni care codifică pentru zonele EGF din gena Notch3 este estimată a fi aproape de 100 %.
Diagnosticul poate fi pus rareori printr-o biopsie cutanată (punch biopsy) care arată starea vaselor mici. Există două abordări posibile – un studiu al vaselor la microscopul electronic care arată acumularea caracteristică bolii în peretele vaselor mici, cunoscută sub numele de GOM (granula osmiophilic material), sau un studiu cu ajutorul unui anticorp anti-Notch3 care, la microscop, evidențiază acumularea de proteină Notch3 în peretele vascular. Ambele metode sunt foarte sensibile, dar destul de dificil de utilizat din punct de vedere tehnic. În prezent, aceste teste sunt efectuate din ce în ce mai rar, deoarece testarea moleculară a devenit mai ușoară.
Diagnosticul genetic este posibil înainte de apariția simptomelor bolii, la ceilalți membri ai unei familii afectate. Cu toate acestea, testarea genetică se efectuează numai pe subiecți sănătoși, fără semne clinice ale bolii, care nu au avut niciun test anterior, în cadrul unui consult multidisciplinar de specialitate. După o evaluare neurologică (neurolog), o evaluare psihologică (interviu cu un psiholog) și o consultație genetică (genetician), cererea pacientului este evaluată în comun de către toți practicienii și se propune o perioadă de reflecție de câteva săptămâni înainte de orice test de sânge. Pacientul poate solicita să nu fie informat cu privire la rezultatele testului pe toată durata procedurii, până când rezultatele finale sunt gata. Urmărirea clinică și psihologică este întotdeauna propusă odată ce rezultatele au fost date.
În prezent, nu se efectuează teste genetice pe minori care nu prezintă simptome.
Etiologie/pathofiziologie
Simptomele bolii sunt produse în principal de leziunile care apar în creier pe măsură ce boala progresează. Leziunile observate la nivelul substanței albe corespund demielinizării (pierderea învelișurilor mielinei care sunt fabricate de oligodendrocitele din substanța albă) și pierderii axonilor neuronilor din creier. Aceste leziuni sunt asociate cu infarcte minore care apar în principal în profunzimea creierului, ca urmare a unei întreruperi a fluxului sanguin într-o zonă alimentată de o arteră mică. Infarctele pot lăsa o mică cavitate sau o gaură cunoscută sub numele de � lacune �. Urmele unor hemoragii mici pot fi, de asemenea, vizibile la o treime dintre pacienți. Cele mai recente studii de imagistică cerebrală arată că, în principal, acumularea de infarcte minore în creier este cea care explică gravitatea bolii în timpul CADASIL.
Leziunile din substanța albă și infarctele profunde se datorează unei reduceri a perfuziei cerebrale. O scădere a fluxului sanguin în creier a fost observată în substanța albă și, uneori, într-o manieră mai difuză, în creierul pacienților. Reducerea permanentă a aportului de sânge (și, prin urmare, a oxigenului furnizat de globulele roșii) ar părea să devină mai severă pe măsură ce boala avansează și acest lucru explică acumularea treptată a leziunilor cerebrale și acuitatea tot mai mare a simptomelor.
CADASIL este o boală care afectează în principal pereții arterelor mici (arteriole)din creier și din alte organe. În multe cazuri, pereții arterelor se îngroașă; în unele, devin fibroși. Celulele musculare netede din stratul central al peretelui vasului (media) sunt anormale sau dispar treptat. În jurul lor, există o substanță granulară numită GOM (material osmiofilic granular), care este tipică bolii și este vizibilă la microscopul electronic. Originea exactă a depozitelor de GOM este în prezent necunoscută. Lucrări recente au arătat că o parte a genei Notch3, care este un receptor de pe suprafața membranelor celulelor musculare netede, se acumulează în apropierea GOM în pereții vaselor. Cercetări recente pe subiecți umani și șoareci cu această anomalie genetică au arătat că peretele arterelor mici nu se contractă sau se dilată în mod normal. S-ar putea ca îngustarea anumitor vase, în plus față de această reacție anormală, să producă pierderea perfuziei observată la pacienții cu CADASIL.
Nu știm încă de ce mutațiile genei Notch3, care duc la o anomalie a receptorului Notch3 al celulei musculare netede din vasul de sânge, duc, de asemenea, la o acumulare de proteine, la apariția GOM și la degenerarea celulelor musculare netede din peretele vasului. Cu toate acestea, rolul important jucat de gena Notch3 în dezvoltarea arterelor mici a fost clar demonstrat.
Tratament
Până în prezent nu se cunoaște un tratament preventiv specific pentru această boală la pacienții cu CADASIL. Din cauza apariției infarcturilor cerebrale, aspirina este utilizată în mod tradițional ca prevenție secundară, dar beneficiul acestui tratament atunci când boala este deja prezentă nu a fost demonstrat. Posibila apariție a hemoragiilor intracraniene, deși rară, sugerează că utilizarea anticoagulantelor ar fi, pe de altă parte, riscantă.
În cazul migrenei cu aură, vasoconstrictorii nu sunt recomandați din cauza riscului teoretic de reducere a fluxului sanguin cerebral la pacienții aflați într-o stare hemodinamică precară, cu un flux sanguin cerebral scăzut. AINS și analgezicele sunt, prin urmare, recomandate ca tratament de primă linie al migrenei.
Utilitatea inhibitorilor acetilcolinesterazei a fost evaluată recent ca mijloc de a ajuta pacienții cu dificultăți cognitive. Acest studiu nu a constatat niciun efect semnificativ al tratamentului cu donepezil asupra cogniției, așa cum a fost evaluată prin măsura primară de eficacitate, dar au fost observate îmbunătățiri la mai multe măsuri ale funcției executive.
Toate tratamentele hipotensive (neuroleptice, antihipertensive) trebuie utilizate cu atenție din cauza riscului posibil de scădere a fluxului sanguin cerebral la pacienții cu perfuzie cerebrală redusă.
Pe de altă parte, fizioterapia este esențială și trebuie să fie prescrisă pe scară largă atunci când sunt prezente semne motorii și dificultăți de mers și de echilibru, în special după un accident vascular cerebral. Logopedia este prescrisă pentru a îmbunătăți abilitățile de comunicare și de limbaj atunci când este necesar.
Sprijinul psihologic este crucial în fiecare etapă a bolii, atât pentru pacient, cât și pentru familie și aparținători. Acesta ar trebui să includă modalități de abordare a consecințelor psihologice care rezultă din deficiența neurologică, o evaluare a tulburărilor psihologice direct legate de boală, modalități de abordare a consecințelor handicapului în cadrul unității familiale și consiliere psihologică din cauza naturii familiale și ereditare a bolii.
Cercetare
Activitatea actuală de cercetare acoperă două domenii:
1) din punct de vedere clinic, este necesară definirea tuturor parametrilor clinici și RMN necesari pentru a stabili în viitor testele terapeutice pentru o boală rară care evoluează lent, pe parcursul mai multor decenii, și pentru a cunoaște mai bine factorii de prognostic și factorii care ar putea explica gradele variabile de severitate ale acestei boli, 2) este necesară cercetarea mecanismelor moleculare care duc de la anomalia genetică a genei Notch3 la leziunile observate la nivelul pereților vaselor sanguine. Acest lucru se realizează cu ajutorul modelelor animale ale bolii.
.