Ce este dermatofibrosarcomul protuberant?

Introducere

Dermatofibrosarcomul protuberant (DFSP) este un sarcom de țesut moale de grad scăzut până la intermediar care provine din stratul dermic al pielii. Deși, din punct de vedere istoric, a fost atribuit unei origini fibroblastice, în prezent se consideră că DFSP provine din celule stem mezenchimale, conform ipotezei dominante în prezent a celulelor stem canceroase.1 În 1924, Darier și Ferrand au descris pentru prima dată entitatea DFSP ca fiind un „dermatofibrom progresiv și recurent”, subliniind predilecția sa pentru recurența locală.2 DFSP este o tumoră agresivă la nivel local și, în ciuda faptului că împarte unele caracteristici histologice cu tumorile fibrohistiocitare, tinde să crească într-o manieră mai infiltrativă. Reconstrucțiile tridimensionale ale DFSP au arătat că tumora poate lua forme neregulate și se poate extinde într-o manieră viloasă sau asemănătoare unui deget.3

Se crede că aceste extensii neregulate, asemănătoare unor tentacule, sunt responsabile de dilema clinică comună a recidivei locale după o rezecție inadecvată.4 Metastazele sunt rare și, de obicei, apar târziu în evoluția bolii.

Epidemiologie

DFSP cuprinde aproximativ 0,01% din toate tumorile maligne și aproximativ 2 până la 6 procente din toate sarcoamele țesuturilor moi.5-6 Incidența estimată este de 0,8 până la 5 cazuri la 1 milion de persoane pe an,7-11 ceea ce reprezintă aproximativ 1.000 de cazuri noi pe an în America. Incidența în rândul persoanelor de culoare (6,5 la un milion) este aproape dublă față de cea a albilor (3,9 la un milion).12 Afectează cel mai frecvent pacienții cu vârste cuprinse între 20 și 50 de ani, deși a fost descrisă atât la copii, cât și la vârstnici.13 DFSP congenital este o entitate recunoscută, dar este extrem de neobișnuită.13-16

igură 1: Fotografie de DFSP…

Caracteristici clinice

DFSP are de obicei o evoluție indolentă lungă și lentă, cu tumori precoce care apar ca zone nedureroase de îngroșare cutanată (figura 1). Acestea pot avea o colorație roz, roșu închis sau chiar albăstruie, în special la periferie. În timp, acestea se transformă într-o masă nodulară mai mare și, în cele din urmă, se pot transforma într-o leziune fungică mare (figura 2). Atunci când se dezvoltă în stratul epidermic al pielii, se pot ulcera în cele din urmă. Spre deosebire de tumorile din țesutul subcutanat, DFSP este aderentă sau intimă cu pielea care o acoperă. De obicei, nu este aderentă la structurile subiacente, majoritatea tumorilor fiind superficiale și având o dimensiune mai mică de 5 cm la momentul diagnosticului.17

Durata de creștere a tumorii variază de la luni la ani și, în unele cazuri, se poate întinde pe zeci de ani. DFSP este adesea confundată cu lipome, chisturi epidermice profunde, cicatrici, cicatrici hipertrofice, cheloide, dermatofibroame, fasciită nodulară și mușcături de insecte18 , iar un diagnostic întârziat nu este neobișnuit. Trunchiul este cea mai frecventă localizare (47%), urmat de membrele inferioare (20%), membrele superioare (18%) și, în cele din urmă, capul și gâtul (14%).17

DFSP este o tumoră malignă, dar metastazează doar în 1-4% din cazuri.17 Metastazele sunt un rezultat clinic tardiv și apar de obicei doar după mai multe recidive locale.19

Diagnosticarea DFSP

Deși imagistica de rutină nu este necesară, imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) poate fi utilă pentru a evalua întinderea locală grosieră a tumorii și poate fi importantă în planificarea preoperatorie pentru tumorile mai mari. Ca și în cazul multor alte tumori ale țesuturilor moi, imaginile ponderate în T1 prezintă caracteristici de semnal scăzut, în timp ce imaginile ponderate în T2 prezintă un semnal mai ridicat. În timp ce IRM poate delimita în mod adecvat cea mai mare parte a tumorii, nu definește extensia microscopică a tumorii. Mai mult, nu definește în mod clar leziunile recurente sau infiltrarea laterală, care este tipică pentru această entitate.20 La pacienții cu DFSP prelungită sau recurentă sau atunci când modificările sarcomatoase sunt evidente (DFSP-FS (a se vedea mai jos)) trebuie obținută o tomografie computerizată a toracelui pentru a evalua dacă există metastaze pulmonare.4 O tomografie computerizată a zonei locale poate fi utilă în cazul în care se suspectează o implicare osoasă.4

Diagnosticul se face folosind fie un ac de carotaj, fie o biopsie incizională deschisă. În timp ce rolul aspirației cu ac fin este stabilit în cazurile de boală recurentă, biopsiile inițiale ar trebui să fie eșantioane mai mari care să demonstreze arhitectura histologică a tumorii.21

Stadificare

Deși American Joint Committee on cancer nu a stabilit un sistem specific pentru stadializarea DFSP, aceasta este adesea stadializată în conformitate cu sistemul de stadializare al Societății Americane de Tumori Musculo-scheletice, care se bazează pe gradul tumoral și compartimentare.22 Un sistem publicat mai recent, în conformitate cu ghidurile germane scurte pentru DFSP, distinge tumora locală (gradul I) de diseminarea ganglionară (gradul II) și de boala metastatică (gradul III).23

Histopatologie

DFSP are un aspect histologic caracteristic format din celule fusiforme fusiforme blânde monomorfe dispuse într-un model storiform sau „spiralat” (figura 3). Leziunile timpurii pot prezenta o „zonă Grenz”, care este o regiune fără tumori care separă tumora de epidermă. Variantele neobișnuite ale DFSP includ tumora Bednar, care se denotă prin celule care conțin melanină24, DFSP mixoidă care conține zone de mucină interstițială și tipul atrofic.

Aproximativ 15% din cazuri conțin o componentă de sarcom de grad înalt. Acesta este frecvent, dar nu exclusiv, un fibrosarcom și, prin urmare, este denumit de obicei DFSP-FS. Porțiunea de sarcom de grad înalt poate fi de dimensiuni variabile, uneori înglobând majoritatea leziunii DFSP subiacente. Chiar și în cazurile care dezvoltă o componentă sarcomatoasă de grad înalt, boala metastatică este rară, iar recidiva locală rămâne principala preocupare.

Analiza imunohistochimică poate fi utilizată pentru a ajuta la diagnostic. Colorația pentru CD34 este utilizată în mod obișnuit, iar sensibilitatea a fost raportată ca fiind între 84 și 100 la sută (figura 4).25-27 Pozitivitatea pentru CD34 se pierde în cadrul zonelor de modificări sarcomatoase în cazurile de DFSP-FS. În plus, colorația pentru hialuronat și vimentină este de așteptat să fie pozitivă în cazul DFSP, în timp ce colorația pentru CD44, factorul XIIIa și S100 este de așteptat să fie negativă. Apolipoproteina D este exprimată în DFSP și poate fi utilă în diferențierea tumorilor de histiocitomul fibros malign (DFSP tx c inhibitor al receptorului PDGF). Mai mult, gena de fuziune COL1A1/PDGFB poate fi detectată în țesut prin FISH (hibridizare fluorescentă in situ).28

Genetica

Există dovezi că DFSP poate proveni din celule stem mezenchimale cutanate care codifică pentru o proteină de suprafață celulară denumită nestin.29 Nestin poate fi, de asemenea, utilă pentru diferențierea DFSP de dermatofibromi și poate avea aplicații în colorarea intraoperatorie în contextul chirurgiei Moh.

Mai mult de 90% dintre DFSP prezintă o anomalie citogenetică specifică, fie un cromozom inelar supranumerar care combină cromozomii 17 și 22, fie o translocație cromozomială dezechilibrată între cromozomii 17 și 22. În prezent, este evident că cromozomii inelari sunt cea mai frecventă anomalie, iar translocația se întâlnește de obicei doar în cazul DFSP pediatrice.1,4 Indiferent de aceasta, rezultatul este identic și este definit prin fuziunea genei factorului de creștere B derivat din trombocite (PDGFB; cromozomul 22) cu gena puternic exprimată a colagenului 1 alfa 1 (COL1A1; cromozomul 17). Acest lucru duce la o expresie crescută a oncogenei de fuziune și a PDGFB complet funcțional.30-32 Aceasta servește drept semnal de creștere auto-stimulator sau autocrin, care, la rândul său, duce la diviziune celulară necontrolată și la tumorigeneză. Cu toate acestea, în 8% din cazurile de DFSP confirmate în alt mod, nu se identifică transcripția de fuziune a COL1A1 și PDGFB, sugerând posibile gene suplimentare care ar putea fi implicate în DFSP.4

Tratamentul Dermatofibrosarcomului Protuberans

Principalul tratament al DFSP a fost chirurgia. Din cauza ratelor ridicate de recurență, recomandările istorice au căutat marje de 5 cm.33

Regulamentele recente ale NCCN recomandă marje de 2 până la 4 cm folosind managementul chirurgical convențional (figurile 5-7). Recidivele locale pot fi adesea salvate prin rezecție suplimentară, dar riscul de morbiditate locală și riscul de metastaze cresc ambele. Ocazional, boala metastatică izolată poate fi abordată chirurgical.4

Cu apariția chirurgiei Mohs, excizia completă cu margini microscopice a dat rezultate excelente și oferă avantajul unei morbidități chirurgicale reduse. Într-un studiu comparativ al rezecției largi față de chirurgia Mohs, rezecția largă a fost asociată cu o rată de recidivă de 13%, în timp ce chirurgia Mohs nu a avut nicio recidivă la 5 ani.34 Se acumulează dovezi că chirurgia Mohs este alegerea chirurgicală optimă pentru majoritatea leziunilor DFSP, cu excepția DFSP mari/avansate menționate anterior, care pot necesita proceduri chirurgicale și reconstructive mai extinse.35,36

Chimioterapia convențională pare să ofere puțină utilitate, cu toate acestea, tratamentul cu terapia moleculară țintită Imatinib, a dat unele rezultate limitate, dar încurajatoare până în prezent.4 Imatinib mesilat a fost conceput ca un inhibitor al abl-kinazei pentru a trata leucemia cu cromozom Philadelphia pozitiv (leucemie mielogenă cronică). Imatinib inhibă alte două kinaze: c-KIT și PDGFR, ceea ce explică eficacitatea sa în DFSP.28 Aplicarea Imatinib în DFSP a fost limitată, dar încurajatoare. Într-o serie, 10 pacienți cu boală local avansată sau metastatică au prezentat un răspuns variabil la tratamentul cu Imatinib. De remarcat a fost asocierea demonstrată la un pacient între lipsa translocației t(17,22) și lipsa de răspuns la tratamentul cu Imatinib.27 În prezent, recomandarea este de a efectua o analiză moleculară înainte de inițierea tratamentului cu Imatinib pentru a se asigura că există o mutație t(17:22).37 Au fost publicate rapoarte suplimentare de utilizare cu succes în cazuri de DFSP metastatice sau nerezecabile chirurgical. O pacientă de sex feminin cu DFSP recurentă în partea superioară a spatelui și metastaze în axilă și plămâni a răspuns bine după o lună de tratament. La 3 luni, tumora a regresat semnificativ, iar imagistica prin tomografie computerizată a arătat o rezolvare aproape completă a metastazelor pulmonare.38 Un pacient de sex masculin cu DFSP al coapsei și boală metastatică la nivelul coloanei vertebrale a fost tratat cu Imatinib timp de 4 luni și s-a demonstrat o reducere de 75 % a dimensiunii tumorii, permițând rezecția chirurgicală. Tumora rezecată nu a prezentat semne de malignitate, demonstrând un răspuns histopatologic complet la tratament.39 Imatinib este aprobat pentru tratamentul pacienților adulți cu DFSP nerezecabilă, recurentă sau metastatică, care nu sunt eligibili pentru intervenție chirurgicală. Răspunsul la Imatinib pare să fie de scurtă durată, mulți pacienți dezvoltând rezistență prin mecanisme încă necunoscute. Cu toate acestea, tratamentul a dus la rezecabilitatea unor tumori despre care se credea că sunt nerezecabile înainte de tratament din cauza proximității structurilor vitale adiacente.28

Numeroase studii au investigat utilizarea radioterapiei în tratamentul DFSP, iar DFSP este considerată o tumoră radio-sensibilă. În prezent, există date obiective limitate care să susțină utilizarea sa de rutină; cu toate acestea, aplicarea cu succes a fost raportată în câteva serii mici. Într-un studiu, 10 pacienți cu DFSP (dintre care unul era DFSP-FS) au fost tratați prin intervenție chirurgicală și radioterapie postoperatorie. La momentul ultimei urmăriri (21-185 de luni), nouă dintre pacienți au rămas liberi de recidivă. Pacientul cu DFSP-FS a prezentat o recidivă locală și, în cele din urmă, a decedat din cauza bolii.44 Radioterapia (RT) poate fi utilizată pentru a reduce riscul de recidivă locală atunci când se combină chirurgia și RT. Haas et. al. au studiat 21 de pacienți tratați chirurgical, constatând un control local de 67%, iar la 17 pacienți tratați cu terapie combinată (chirurgie și radioterapie) controlul local a fost de 82%.45 În alte recenzii, s-a concluzionat că radioterapia adjuvantă poate fi luată în considerare la pacienții la care intervențiile chirurgicale repetate pot cauza mutilare sau afectare funcțională.45-46

Prognostic

Prognosticul general pentru DFSP este excelent. Rata generală a metastazelor la distanță este de numai 5%, iar cea a metastazelor regionale este de 1%.47 Din punct de vedere istoric, ratele de recurență au fost ridicate, variind între 11%- 53%, dar odată cu apariția chirurgiei Mohs, ratele au scăzut. Chiar și în cazul DFSP recurente, chirurgia Mohs are o rată de vindecare de 98%.48

Metastazele sunt asociate cu un prognostic slab, puțini pacienți supraviețuind peste doi ani. Cu rezultatele inițiale încurajatoare obținute cu ajutorul Imatinibului, se poate realiza un prognostic îmbunătățit chiar și în cazurile de boală metastatică.