Introducere în integrină și structura acesteia
Integrinele sunt proteine care funcționează mecanic, prin atașarea citoscheletului celular la matricea extracelulară (ECM), și biochimic, prin detectarea faptului că a avut loc adeziunea. Familia de proteine integrine este alcătuită din subtipurile alfa și beta, care formează heterodimeri transmembranari. Integrinele funcționează ca receptori de adeziune pentru liganzii extracelulari și transduc semnale biochimice în celulă, prin intermediul proteinelor efectoare din aval. În mod remarcabil, ele funcționează bidirecțional, ceea ce înseamnă că pot transmite informații atât din exterior spre interior, cât și din interior spre exterior (revizuit în ).
Structura integrinelor
Domeniile subunității α a integrinelor: Sus: Aranjament liniar al domeniilor. Mijlocul: Structura globulară formată de domeniile proteinei. Jos: Versiunea simplificată a subunității integrin α. Domeniul αI este prezent în unele subtipuri ale subunității α.
Care heterodimer al integrinei este format dintr-o subunitate alfa (α) și o subunitate beta (β) asociate prin interacțiuni necovalente, formând un cap de legare a ligandului extracelular, două „picioare” cu domenii multiple, două elice transmembranare cu trecere unică și două cozi citoplasmatice scurte. Grupurile α și β nu prezintă nicio omologie între ele,cu toate acestea, se găsesc regiuni conservate între subtipurile ambelor grupuri.
Piciorul subunității α este format dintr-un domeniu coapsă și 2 domenii vițel care susțin capul de legare a ligandului format de un domeniu β-propulsor cu 7 repetări care formează paletele (prezentat sub forma unui cilindru în figura de mai jos). Unele dintre domeniile lamei elicei conțin domenii EF-hand de legare a calciului pe partea inferioară; acestea afectează alosteric legarea ligandului . Un domeniu αI (interactiv) suplimentar care conține ~200 de reziduuri este prezent în unele lanțuri α de vertebrate (nouă subtipuri α umane) între repetițiile 2 și 3 ale elicei . Acesta conține un situs de adeziune dependent de ioni metalici (MIDAS) care este important pentru legarea ligandului.
Domeniile subunității β de integrină: Sus: Aranjament liniar al domeniilor. Mijlocul: Structura globulară formată de domeniile proteinei. Jos: Versiunea simplificată a subunității β a integrinei.
Subunitatea β cuprinde 4 repetări ale factorului de creștere epidermică (EGF) bogate în cisteină, un domeniu hibrid (divizat în secvență), un domeniu de tip I (βI) și un domeniu plexin-sempahorin-integrin (PSI). Similar cu αI, domeniul βI conține un situs MIDAS pentru legarea ligandului și un situs suplimentar de reglare „adiacent la MIDAS” sau ADMIDAS, inhibat de Ca2+ și activat de Mn2+ pentru legarea ligandului.
i) Legarea ligandului
Domeniul βI leagă ligandul împreună cu propulsorul β sau cu αI (dacă este prezent) prin MIDAS într-un mod dependent de Mg2+ la interfața din căpăcel. În timp ce grupul carboxil Asp coordonează βI MIDAS cu ionul Mg2+, hidrogenul lanțului lateral al Arg din ligandul RGD se leagă direct de Asp în domeniile 2 și 3 ale β-propulsorului .
ii) Dimerizarea
Structurile domeniilor globulare ale subunităților α și β într-un dimer stabil. Legarea ligandului are loc la interfața dintre αI (panoul din stânga) sau β-propulsor (panoul din dreapta) și domeniul βI.
Dimerizarea are loc prin intermediul suprafeței β-propulsor de pe lanțul α și a domeniului hibrid din lanțul β din citoplasmă . Secvențele de pe aceste suprafețe de interacțiune par să controleze specificitatea selecției lanțului. S-a demonstrat că dimerii sunt stabilizați și rămân inactivi prin interacțiuni hidrofobe și punți saline electrostatice la nivelul regiunilor proximale ale membranei externe și, respectiv, interne .
iii) Interacțiuni
Se știe că coada citoplasmatică a lanțului β se leagă de adaptorii proteici prin intermediul motivelor NPxY/F ; aceasta activează integrinele prin ruperea punții de sare dintre dimeri (revizuit în ). În general, proteinele adaptoare promovează legarea la actină , însă filamentele intermediare au fost, de asemenea, implicate prin intermediul vimentinei .
Adaptorii proteici care se leagă de cozile citoplasmatice ale integrinelor:
Adaptorii structurali (de ex. talin, tensin,) leagă integrinele direct de citoschelet
Adaptorii de schelet (de ex. paxillin, kindlin) formează punți între proteinele de adeziune focală
Adaptorii catalitici (de ex. kinaza de adeziune focală, kinaza legată de integrine, Src) propagă transducția semnalului de la locurile de adeziune. Interacțiunile prin intermediul cozii α nu sunt bine stabilite din cauza variabilității secvenței, cu toate acestea, coada α este implicată în activarea integrinei specifice tipului de celulă prin proteine de legare care modulează semnalizarea din aval . Starea de fosforilare a reziduurilor cozii citoplasmatice modulează competiția dintre adaptorii pentru legare și, prin urmare, interacțiunile citoscheletice ulterioare ale integrinelor și răspunsul (revizuit în ).
Rolul structurii proteice în modularea afinității ligandului, semnalizarea și dinamica distribuției de suprafață a integrinelor este revizuit în .
.