Reproducerea umană este un proces ineficient. În mod natural, doar aproximativ o treime din concepțiile noastre inițiale se implantează în uter, iar 15% dintre acestea se pierd în primul trimestru de sarcină. O proporție semnificativă a ineficienței noastre poate fi atribuită aneuploidiei embrionare, adică embrionul care are un număr anormal de cromozomi. Cei mai mulți dintre noi avem 46 de cromozomi. Cei mai mulți dintre embrionii noștri nu au. Embrionii ajung să aibă un număr anormal de cromozomi deoarece ovulul are cromozomi anormali, sau spermatozoizii au cromozomi anormali sau, în timpul primei diviziuni celulare după fertilizare, cromozomii sunt separați în mod necorespunzător.
În ciuda abordărilor noastre din ce în ce mai bune în materie de îngrijire, problemele embrionare creează încă ineficiență în toate tratamentele noastre. În ultimele două decenii, au fost dezvoltate diverse abordări pentru a încerca să rezolve această problemă. Toate aceste abordări au utilizat fertilizarea in vitro cu embrionii testați. Testarea pe care o folosim în prezent se numește diagnosticare genetică preimplantațională cu screening cromosomal complet (PGD/CCS). Un alt nume pentru acest lucru este PGS, Screening genetic preimplantațional. Pentru mulți pacienți, testarea ne permite să abordăm cu exactitate problema embrionilor care au un număr anormal de cromozomi. Cu toate acestea, aproximativ 1/3 dintre embrionii normali din punct de vedere cromozomial (euploizi) care sunt transferați în uter nu reușesc să se implanteze în mucoasa uterină. Cum se poate întâmpla acest lucru?
Astăzi, vom explora de ce este posibil ca embrionii normali din punct de vedere cromozomial să nu se implanteze și cum încercăm să abordăm problemele atunci când putem. Eșecul de a obține o sarcină reușită cu embrioni euploizi poate fi grupat, în general, în trei domenii majore: embrionar, uterin și sistemic.
Embrionar
Dezvoltarea unui embrion timpuriu este o serie complexă și foarte bine sincronizată de evenimente pentru a-l pregăti să se atașeze și să invadeze mucoasa uterului. Procesul începe la fertilizare cu o singură celulă numită zigot, care se dezvoltă în decurs de 5 zile într-o minge goală de 100-120 de celule, numită blastocist. Este un blastocist care se va atașa și se va implanta în mucoasa uterului. Cei 46 de cromozomi ai noștri conțin aproximativ 25.000 de gene care trebuie să funcționeze corect pentru ca embrionul să se dezvolte cu succes. Mă gândesc la aceasta ca la o simfonie a genelor care sunt activate și dezactivate în anumite momente. Dacă această sincronizare este greșită, la fel ca într-o orchestră, lucrurile vor merge prost. Credem că funcționarea defectuoasă a genelor este o cauză foarte frecventă a neimplantării embrionilor „buni”, dar nu avem nicio modalitate de a testa clinic acest lucru. Studiile din științele de bază sugerează că funcția energetică (metabolismul) a embrionului este, de asemenea, o cauză probabilă a eșecului, dar nici aceasta nu poate fi măsurată practic în laboratorul clinic.
Studiile din științele de bază și experiența noastră clinică sugerează că dezvoltarea embrionară timpurie poate fi modificată de mediul nostru clinic și de laborator. Este clar că tipul de stimulare foliculară într-un ciclu FIV va avea un impact asupra ovocitelor și a embrionului. De exemplu, stimularea excesivă a femeilor care pot răspunde în mod normal la medicamente este dăunătoare pentru embrion, astfel încât chiar și embrionii „normali” nu sunt sănătoși din punct de vedere metabolic. Utilizarea corectă a medicamentelor de susținere (LH sau doze mici de-hCG, hormon de creștere, androgeni) poate fi benefică pentru dezvoltarea foliculului în creștere și a ovulului pentru unele persoane. Cu toate acestea, utilizarea incorectă a acestor medicamente poate fi dăunătoare. Tipul de injecție de declanșare utilizat pentru a pregăti prelevarea de ovule (hCG sau agonist GnRH) poate avea, de asemenea, un impact asupra calității ovulelor, dar cine poate beneficia de fiecare medicament și în ce măsură există un avantaj rămân neclare.
După cum vă puteți imagina, mediul de laborator joacă un rol imens în modul în care embrionii se vor comporta. Mediile de cultură au evoluat enorm în ultimii 30 de ani, pornind de la medii simple, adecvate pentru majoritatea celulelor, până la varietatea de medii de înaltă calitate, specifice embrionilor, fabricate în comerț, pe care le folosim în prezent. Există mai multe medii de cultură de înaltă calitate disponibile, care funcționează bine; cu toate acestea, testarea constantă a calității este esențială pentru a se asigura că un mediu ales funcționează în mod optim. Incubatoarele în care cresc embrionii și funcția acestora reprezintă în mod clar un factor important. Cele mai multe practici de înaltă calitate folosesc incubatoare mici de masă, care fac o treabă mai bună în ceea ce privește menținerea mediului chimic și a stabilității temperaturii în care cresc embrionii. Cu toate acestea, aceste dispozitive de înaltă tehnologie trebuie să fie monitorizate în mod constant, deoarece schimbările subtile pot avea un impact asupra performanței embrionilor. Lucruri simple, cum ar fi cât de des sunt evaluați embrionii, în ce condiții și timpul necesar pentru a face acest lucru, pot avea un impact enorm asupra performanței embrionilor. Tendința este în mod clar către evaluarea mai puțin frecventă a embrionilor.
Nu ar trebui să fie de prisos să spunem că competența tehnică a persoanelor din laborator este esențială pentru rezultate bune. Cu toate acestea, cei care am făcut inspecții am văzut o gamă largă de niveluri de competență. Toate competențele noastre de laborator au o „semnătură de utilizator”. În cazul ICSI (injecția intracitoplasmatică de spermatozoizi – injectarea spermatozoizilor în ovul), de exemplu: a fost procedura efectuată la momentul potrivit? Ce tip de spermă a fost selectat? Sperma a fost introdusă în locul corect în ovul? Cât timp a stat ovocitele (ovulul) în afara incubatorului? Biopsia embrionară pentru testarea cromozomilor este o tehnică foarte solicitantă, care necesită multă practică și experiență. Vitrificarea (congelarea foarte rapidă a embrionilor și a ovulelor) a fost un mare beneficiu pentru noi, dar tehnica este subtilă și nu toată lumea obține aceleași rezultate. În mod clar, monitorizarea personalului de laborator este vitală pentru un laborator de embriologie de înaltă calitate.
CAUZELE UTERINE
Cu toată sinceritatea, uterul este cel mai bun prieten al meu de zi cu zi. Acest lucru se datorează faptului că, de obicei, funcționează. Spun acest lucru pentru că, în ultimii 26 de ani, am văzut un număr mare de embrioni cu aspect suboptimal făcând copii frumoși. Aceștia erau suboptimi adesea din cauza parametrilor pacientului, dar și pentru că tratamentele și laboratoarele noastre erau mai puțin sofisticate, iar uterul i-a salvat. În plus, dacă ne uităm în prezent la pacienți cu prognostic bun în programe de înaltă calitate, cu stimulări ușoare și laboratoare bune, se obțin rate de nașteri vii de peste 70% în cicluri proaspete. Din moment ce cunoaștem frecvența generală a embrionilor cu cromozomi anormali în această populație, rata ridicată a nașterilor demonstrează că problemele uterine/endometriale sunt cauze neobișnuite de eșec. Dar există în mod clar probleme uterine care contribuie la eșec, unele din creația noastră.
Probleme structurale. Defectele structurale uterine sunt probleme frecvente, dar acestea sunt de obicei descoperite și corectate înainte de tratament. Cu toate acestea, atunci când apar eșecuri FIV, trebuie să fie luate în considerare. Aproape toată lumea ar trebui să facă o histerosalpingogramă (HSG) ca parte a evaluării lor pentru a căuta trompe uterine blocate, pline de lichid (hidrosalpinge). Lichidul din aceste trompe falopiene mult deteriorate poate împiedica un embrion să se implanteze în uter. Rareori, hidrosalpingele sunt ratate pentru că nu sunt observate (trompă nevăzută la HSG) sau testul este interpretat incorect. Fibroamele sunt tumori benigne comune ale mușchiului uterului și pentru unele femei pot cauza probleme în obținerea unei sarcini, deoarece pot altera alimentarea cu sânge a embrionului. Cu toate acestea, este o dezbatere cu privire la momentul în care reprezintă o problemă. Suntem cu toții de acord că fibroamele care alterează interiorul cavității uterine reprezintă o problemă și că trebuie să le corectăm. Unde avem o problemă este în încercarea de a determina când fibroamele intramurale (fibroamele care sunt îngropate în mușchiul uterului, dar care nu modifică cavitatea uterină) reprezintă o problemă. Unele studii sugerează că fibroamele de doar 2,5 cm reprezintă o problemă, în timp ce altele pot spune că este nevoie de fibroame mult mai mari (până la 4-5 cm) pentru a cauza o problemă. Ocazional, vom vedea fibroame aparent nesemnificative să crească în timpul tratamentului, ceea ce poate crea probleme, dar acest lucru este rar. Anomaliile uterine (defecte congenitale ale uterului) nu împiedică sarcinile, dar contribuie la avorturi spontane. Polipii endometriali (excrescențe ale mucoasei uterine) sunt un lucru la care suntem mereu atenți, dar aceștia pot crește chiar și în timpul unui ciclu de tratament. Țesutul cicatricial din mucoasa uterului (sindromul Asherman) ar trebui să fie o problemă puțin frecventă, deoarece testele efectuate înainte de ciclu ar trebui să o detecteze cu exactitate.
Probleme endometriale. Problemele cu mucoasa uterului sunt mai puțin frecvente, dar pot avea o influență uriașă asupra implantării sau nu a unui embrion. Căptușeala uterului este receptivă pentru embrion doar pentru o perioadă scurtă de timp, numită fereastra de implantare. Este posibil ca un embrion perfect normal să nu se implanteze pentru că mucoasa nu era pregătită pentru el. În ciclurile naturale, fereastra poate avea o lățime de 4-5 zile, dar în tratamentele noastre poate fi de numai 12-48 de ore. Această fereastră este controlată de hormonul progesteron. Momentul, doza și calea de administrare a progesteronului pot avea un impact asupra acesteia. Un nou test numit Endometrial Receptivity Assay pare să identifice cu exactitate această fereastră, iar la pacientele cu eșecuri multiple de FIV, 25% nu sunt receptive în momentul transferului, majoritatea având o dezvoltare întârziată. Acest lucru ne oferă un instrument cu care să lucrăm în acest grup specific și ne-am descurcat bine cu pacientele noastre cu teste anormale. Cu toate acestea, ERA nu s-a dovedit încă a fi utilă pentru pacientele care abia își încep evaluarea, care urmează tratamente simple sau care încep FIV. Să sperăm că, în următorii doi ani, vom avea informații cu privire la utilitatea sa în aceste situații.
În mod normal, mucoasa trebuie să atingă o anumită grosime (aproximativ 7 mm) pentru a oferi unui embrion o șansă bună de implantare. Pot apărea sarcini cu garnituri mai subțiri, dar acestea sunt mult mai puțin probabile, iar sarcinile rezultate pot fi mai complicate. La unele femei, căptușeala subțire apare din cauza deteriorării chirurgicale a mucoasei, dar la multe femei nu avem niciun motiv evident pentru căptușeala subțire. Pentru aceste femei, au fost încercate o varietate de tratamente (estrogen, aspirină, sildenafil, pentoxifilină, vitamina E și gCSF), dar, din păcate, acestea nu au un impact semnificativ pentru majoritatea pacientelor.
Endometrita cronică este o afecțiune în care există o inflamație la nivelul mucoasei uterine. Endometrita este foarte puțin frecventă și, prin urmare, nu le supunem pe pacientele noastre la biopsii dureroase pentru a o detecta de rutină. Cu toate acestea, atunci când nu am avut succes, este un lucru de luat în considerare să o căutăm. Tratamentul cu antibiotice este, de obicei, eficient atunci când se constată endometrita.
Continuă să se adune dovezi că mucoasa uterului la pacientele cu endometrioză este diferită și este foarte posibil să contribuie la infertilitate dincolo de problemele anatomice clare observate la intervențiile chirurgicale cu stadii avansate de endometrioză. Având în vedere că nu mai efectuăm laparoscopie la toată lumea, acesta este un aspect care poate fi omis. Mecanismul pare să fie legat de rezistența la progesteron la nivel molecular. Din fericire, se pare că dozele semnificative de progesteron utilizate în tratamentele ART depășesc acest aspect.
Probleme tehnice. Transferul de embrioni este o tehnică subtilă pe care nu toată lumea o poate face. Procedura trebuie să fie atraumatică pentru a evita contracțiile uterine și pentru a minimiza perturbarea endometrului. Acest lucru necesită o bună cunoaștere a anatomiei pacientei și o bună vizualizare cu ultrasunete. Transferurile trebuie să se facă rapid, astfel încât embrionii să nu fie supuși unui stres metabolic în așteptarea transferului. Embrionii trebuie să fie plasați în poziția corectă în uter pentru o implantare optimă și pentru a evita sarcinile tubare și cervicale. Este nevoie de foarte puțin pentru a sabota acest lucru.
CUZELE SISTEMICE
Ei bine, aici sunt suspecții obișnuiți. Peste 1/3 dintre femeile de vârstă reproductivă sunt obeze și acest lucru are un impact asupra funcției lor reproductive la toate nivelurile, inclusiv asupra calității ovocitelor și a funcției endometriale. Ratele de sarcină par, de asemenea, să fie mai mici atunci când bărbatul este obez, chiar și cu parametri normali ai spermei. Desigur, sarcinile pot fi substanțial mai riscante pe măsură ce greutatea noastră crește. Fumatul este un alt factor modificabil care pare să își aibă manifestarea principală prin alterarea funcției ovariene și a calității ovocitelor. Cu toate acestea, în studiile efectuate pe beneficiarii de donare de ovocite, rata sarcinii clinice a fost redusă cu o treime, ceea ce indică în mod clar un efect și asupra mucoasei uterine. S-a demonstrat, de asemenea, că fumatul pasiv reduce șansele unei sarcini reușite cu peste 50%.
Disfuncția tiroidiană, anumiți anticorpi și nivelurile crescute de prolactină nu par să afecteze șansele de sarcină prin intermediul tehnologiilor de reproducere asistată, cum ar fi fertilizarea in vitro. Deficitul de vitamina D este frecvent și este important de analizat, deoarece forma activă a vitaminei D este secretată de endometru și are impact asupra genelor esențiale pentru implantare. Cu toate acestea, cele mai mari două studii (n=267, n=517) nu demonstrează niciun impact al suplimentării cu vitamina D în ciclurile de donare de ovocite și, respectiv, în transferurile de embrioni euploizi.
Rezumat
Embrionii cu un număr anormal de cromozomi (aneuploidie embrionară) reprezintă în mod clar cel mai frecvent motiv de eșec al FIV și a condus la dezvoltarea abordării noastre actuale de testare a embrionilor. Cu toate acestea, există o varietate de alte probleme care au un impact asupra dezvoltării ovulului și a performanței embrionului și care pot duce la eșecul implantării unui embrion normal din punct de vedere cromozomial. În timp ce unele dintre aceste probleme sunt în prezent în afara controlului nostru, lucrăm continuu pentru a le aborda prin cunoașterea și aplicarea cuprinzătoare a literaturii de specialitate, evaluarea detaliată a pacienților și supravegherea neîncetată a laboratoarelor noastre și a abilităților tehnice.