Acest comentariu științific se referă la „In vivo cholinergic cholinergic basal forebrain atrophy predicts cognitive decline in de novo Parkinson’s disease” de Ray et al. (doi:).
Demența afectează în cele din urmă până la 75% dintre pacienții cu boala Parkinson și este asociată cu o morbiditate semnificativ crescută (Gratwicke et al., 2015). Deficiențele cognitive ușoare sunt detectabile încă de la începutul bolii și pot prezice conversia la demența bolii Parkinson (PDD), deși acest lucru este variabil (Goldman et al., 2014). Această eterogenitate dă naștere la mai multe probleme. În primul rând, este dificil să se ofere pacienților informații prognostice precise cu privire la riscul lor de declin cognitiv. În al doilea rând, multe medicamente utilizate pentru controlul simptomelor motorii în boala Parkinson au efecte secundare cognitive, iar această lipsă de prognosticare precisă face dificil pentru clinician să știe la ce pacienți ar trebui evitate acestea. În al treilea rând, este dificilă stratificarea adecvată a pacienților în vederea includerii în studiile terapeutice pentru a încerca să prevină progresia spre demență. Eforturi recente au arătat că un model care combină vârsta, prezența anosmiei și a tulburărilor de somn REM, nivelurile de amiloid-β în LCR și imagistica DAT anormală poate prezice cu o bună acuratețe apariția tulburărilor cognitive la 2 ani la pacienții de novo (Schrag et al., 2017). Cu toate acestea, un biomarker neinvaziv ușor accesibil ar fi un plus binevenit. În plus, în ciuda contribuției puternice a disfuncției colinergice la patogeneza declinului cognitiv în boala Parkinson (Candy et al., 1983), o măsură care să reflecte acest lucru lipsește din modelele predictive actuale. În acest număr al revistei Brain, Ray și colaboratorii abordează aceste două aspecte prin combinarea cartografierii stereotactice detaliate a nucleilor colinergici și a morfometriei RMN pentru a arăta că degenerarea timpurie a nucleului bazal al lui Meynert (NBM) la pacienții de novo cu boala Parkinson este asociată cu un risc crescut de declin cognitiv la o perioadă de până la 5 ani (Ray et al., 2017).
NMN este unul dintre mai mulți nuclei predominant colinergici localizați în forebrainul bazal, alături de septul medial și de membrele verticale și orizontale ale benzii diagonale a lui Broca (Gratwicke et al., 2013). NBM asigură sursa majoră de inervație colinergică a cortexului, iar degenerarea acestei structuri a fost implicată de mult timp în fiziopatologia TPD, precum și în boala Alzheimer (Candy et al., 1983; Gratwicke et al., 2013). În consecință, imagistica structurală a regiunii bazale a creierului anterior a fost investigată ca biomarker al declinului cognitiv în boala Parkinson (Choi et al., 2012). Cu toate acestea, dificultățile în delimitarea precisă a anatomiei NBM printre nucleele aglomerate din această regiune au limitat utilitatea acestei abordări.
Ray et al. au combinat progresele recente în cartografierea stereotactică cu morfometria bazată pe voxeli pentru a permite o analiză mult mai detaliată a structurilor creierului anterior bazal decât a fost posibil anterior. Procesul a implicat extragerea volumelor de materie cenușie pentru acești nuclei individuali din imaginile RMN ale creierului în conformitate cu o hartă stereotactică a creierului anterior bazal derivată de la un subiect de referință sănătos. Calculele volumetrice ale nucleilor colinergici individuali au fost apoi efectuate prin ajustarea în funcție de dimensiunea capului subiectului.
Autorii au folosit date din Parkinson’s Progression Markers Initiative – un studiu de cohortă mare de pacienți de novo și controale bine caracterizate, care încorporează date imagistice longitudinale, date de evaluare clinică și cognitivă până la 5 ani de la înscriere. Aceștia au aplicat mai întâi noua lor metodologie la scanările RMN de la 76 de subiecți de control pentru a obține date normative, iar apoi la datele imagistice de bază de la 168 de pacienți cu boala Parkinson. Datele normative de la martori au fost utilizate pentru a construi și valida modele de regresie liniară pentru a prezice volumele nucleelor colinergice individuale ale creierului anterior bazal pe baza volumului intracranian total și a vârstei unui subiect individual. Apoi au folosit aceste modele pentru a calcula volumele preconizate ale nucleilor colinergici pentru fiecare pacient în parte și le-au comparat cu volumele reale măsurate. Acei pacienți la care volumul a cel puțin unui nucleu colinergic al creierului anterior bazal a fost cu cel puțin o deviație standard mai mic decât cel așteptat au fost clasificați ca având atrofie a creierului anterior bazal la momentul inițial, în timp ce ceilalți au fost clasificați ca fiind intacți.
Schema anatomiei nucleului bazal al lui Meynert (NBM) și a factorilor de risc pentru declin cognitiv și demență în boala Parkinson. (A) Reprezentare 3D a anatomiei NBM. Stânga: Suprafața medială a emisferei stângi a creierului uman este cea mai apropiată de privitor. NBM este structura verde situată în forebrainul bazal inferior globus pallidus internus (GPi). Săgețile verzi care emană din NBM reprezintă proiecțiile sale corticopetale care trec pe căile colinergice mediale și laterale către toate zonele corticale. A = amigdala; C = caudat; P = putamen; T = talamus. Dreapta: Inserția arată o reprezentare 3D a NBM în sine. Este o structură plată alungită care se întinde pe 13-14 mm în plan sagital. Subsectorul posterior al nucleului denumit „Ch4p” este evidențiat. Nucleul maro de mai jos reprezintă un NBM atrofic, redus în dimensiune în comparație cu forma sa intactă anterioară (reprezentată în verde translucid). (B) Model care prezintă toate caracteristicile clinice și biomarkerii care s-au dovedit a fi predictivi pentru declinul cognitiv și demența viitoare în boala Parkinson. Cele din căsuțele verzi au toate o bază colinergică putativă, în timp ce cele din căsuțele galbene reprezintă factori necolinergici. Săgețile verzi evidențiază faptul că degenerarea NBM joacă un rol major în dezvoltarea caracteristicilor clinice predictive asociate. Aβ42 = amiloid-β42; DAT = scanare a transportatorului activ de dopamină; REM = mișcare rapidă a ochilor.
Schema anatomiei nucleului bazal al lui Meynert (NBM) și a factorilor de risc pentru declin cognitiv și demență în boala Parkinson. (A) Reprezentare 3D a anatomiei NBM. Stânga: Suprafața medială a emisferei stângi a creierului uman este cea mai apropiată de privitor. NBM este structura verde situată în forebrainul bazal inferior globus pallidus internus (GPi). Săgețile verzi care emană din NBM reprezintă proiecțiile sale corticopetale care trec pe căile colinergice mediale și laterale către toate zonele corticale. A = amigdala; C = caudat; P = putamen; T = talamus. Dreapta: Inserția arată o reprezentare 3D a NBM în sine. Este o structură plată alungită care se întinde pe 13-14 mm în plan sagital. Subsectorul posterior al nucleului denumit „Ch4p” este evidențiat. Nucleul maro de mai jos reprezintă un NBM atrofic, redus în dimensiune în comparație cu forma sa intactă anterioară (reprezentată în verde translucid). (B) Model care prezintă toate caracteristicile clinice și biomarkerii care s-au dovedit a fi predictivi pentru declinul cognitiv și demența viitoare în boala Parkinson. Cele din căsuțele verzi au toate o bază colinergică putativă, în timp ce cele din căsuțele galbene reprezintă factori necolinergici. Săgețile verzi evidențiază faptul că degenerarea NBM joacă un rol major în dezvoltarea caracteristicilor clinice predictive asociate. Aβ42 = amiloid-β42; DAT = scanare a transportatorului activ de dopamină; REM = mișcare rapidă a ochilor.
Analiza primară a folosit modelarea regresiei pentru a testa asocierea dintre volumele individuale ale nucleilor colinergici la momentul inițial și modificarea scorului la MoCA (Montreal Cognitive Assessment, un test de evaluare a capacității cognitive globale) la 2 ani, ajustând pentru durata bolii, vârsta, sexul și scorul MoCA inițial. La pacienții cu boala Parkinson, atrofia NBM la momentul inițial – în special atrofia în subsectorul posterior (etichetat „Ch4p”) – a fost un predictor semnificativ al declinului scorurilor MoCA, în timp ce atrofia în alți nuclei colinergici din creierul anterior bazal nu a fost. Mai mult decât atât, modelarea Cox a hazardelor proporționale a arătat că acei pacienți cu atrofie NBM la momentul inițial au avut un risc de 3,5 ori mai mare de a dezvolta fie tulburări cognitive ușoare, fie demență în decurs de până la 5 ani de urmărire, comparativ cu cei care nu aveau atrofie. Aceste rezultate pot identifica primul biomarker colinergic in vivo al declinului cognitiv în boala Parkinson, care este, de asemenea, măsurabil cu ajutorul unui RMN 3 T disponibil pe scară largă. Cu toate acestea, doar unii dintre pacienții cu atrofie NBM la momentul inițial au progresat pentru a îndeplini criteriile de diagnostic pentru PDD în decurs de 5 ani, în timp ce alții au îndeplinit doar criteriile pentru tulburări cognitive ușoare. Având în vedere că această din urmă stare nu este neapărat un preludiu al demenței la toți pacienții (Goldman et al., 2014), este necesară o urmărire longitudinală suplimentară pentru a determina dacă atrofia NBM de la linia de bază poate fi considerată un biomarker predictiv doar pentru tulburări cognitive ușoare sau și pentru viitoarele TPD. Având în vedere acest lucru, Ray et al. nu reușesc să calculeze sensibilitatea, specificitatea sau valoarea predictivă pozitivă a atrofiei NBM de bază pentru viitoarea deteriorare cognitivă sau demență în boala Parkinson, iar acest lucru va fi în mod clar un punct de interes pentru lucrările viitoare.
Glosar
Disfuncție executivă: Un termen generic care înglobează deficiențe în mai multe abilități cognitive, inclusiv rezolvarea problemelor, planificarea/ordonarea secvenței, schimbarea/menținerea regulilor, schimbarea sarcinilor, manipularea în memoria de lucru și inhibarea răspunsului. Astfel de deficiențe sunt cauzate în principal de leziuni ale corticelor frontale.
Morfometrie RMN: Se referă aici la morfometria bazată pe voxeli, o tehnică de analiză IRM care permite investigarea diferențelor focale în anatomia creierului la o scară foarte mică între subiecți.
Turbare de somn REM: O parasomnie manifestată prin comportamente recurente de punere în scenă a viselor, inclusiv mișcări care imită conținutul viselor. Este asociată cu lipsa relaxării normale a mușchilor membrelor în timpul etapelor de somn cu mișcări oculare rapide („REM”). Este deosebit de probabilă dacă visele implică o temă de urmărire/atac și dacă pacientul sau partenerul de pat a suferit leziuni din cauza mișcărilor membrelor în timpul somnului.
Cartarea stereotactică: Secțiuni histologice de la un creier uman sănătos post-mortem sunt colorate cu argint și nucleii colinergici sunt trasați manual pe imagini digitale de înaltă rezoluție. Acestea sunt transferate pe imagini IRM corespunzătoare ale aceluiași creier post-mortem. Aceste imagini RMN sunt apoi corelate cu un atlas digital standard al creierului sănătos, creând astfel reprezentări digitale ale anatomiei detaliate a nucleilor colinergici.
Aceste rezultate servesc la consolidarea opiniei susținute de mult timp conform căreia degenerarea specifică a NBM este un eveniment fiziopatologic cheie în patogeneza declinului cognitiv în boala Parkinson. În special, este interesant faptul că atrofia în Ch4p, subsectorul posterior al NBM, prezice în mod semnificativ declinul cognitiv global pe parcursul a 2 ani, dar că la 5 ani este degenerarea nucleului ca întreg care este asociată cu deteriorarea cognitivă, mai degrabă decât Ch4p singur. Acest lucru sugerează că Ch4p poate fi locul în care începe procesul degenerativ, înainte de a se răspândi mai departe în restul nucleului. Prin aplicarea aceleiași metodologii, autorii au găsit anterior o relație similară între atrofia Ch4p și deteriorarea cognitivă la pacienții cu boala Alzheimer timpurie (Grothe et al., 2010), adăugând greutate argumentului că degenerarea NBM este un substrat fiziopatologic comun între cele două boli (Gratwicke et al., 2013).
În cele din urmă, Ray et al. au efectuat o modelare suplimentară a regresiei pentru a investiga relația dintre atrofia NBM de bază și declinul la teste cognitive specifice de-a lungul celor 5 ani de urmărire, ajustând volumul global al materiei cenușii, vârsta, sexul și durata bolii. Aceștia au constatat că, în timp ce toți pacienții au înregistrat un declin omogen în ceea ce privește sarcina de simbolizare a cifrelor (un test al atenției și al funcției executive) pe parcursul perioadei de urmărire, acei pacienți cu atrofie NBM la momentul inițial au înregistrat un declin semnificativ mai rapid decât cei fără atrofie la testul de învățare verbală Hopkins (un test de reamintire și recunoaștere verbală imediată și întârziată) și la fluența semantică (un test al informațiilor factuale învățate anterior, precum și al limbajului). Am susținut anterior în această revistă că degenerarea NBM în boala Parkinson joacă un rol mai mare în deficitele de procesare a memoriei/semantică decât în disfuncția executivă (Gratwicke et al., 2015), iar aceste rezultate susțin această teorie. Mai mult, deficitele de fluență semantică în boala Parkinson timpurie sunt un predictor semnificativ al demenței ulterioare (Williams-Gray et al., 2009), întărind dovezile privind o legătură mecanicistă între atrofia NBM și progresia către PDD.
Principalul punct forte al acestui studiu este faptul că autorii au definit structurile colinergice ale creierului anterior bazal conform unei hărți stereotactice bine definite, care a delimitat cu acuratețe toți nucleii săi individuali, permițând o analiză volumetrică cu detalii fără precedent. Cu toate acestea, dincolo de parametrii imagistici, ar fi util să se ia în considerare dacă informații fenotipice suplimentare (de exemplu, predominanța tremorului) sau genotiparea ar putea rafina modelul lor predictiv. Lucrările anterioare au arătat, de asemenea, legături puternice între neurodegenerarea colinergică în boala Parkinson, declinul cognitiv, înrăutățirea mersului și dificultățile de echilibru și simptomele neuropsihiatrice, cum ar fi halucinațiile vizuale (Fling et al., 2013; Gratwicke et al., 2015), și ar fi interesant de investigat relațiile dintre atrofia NBM în această cohortă și evaluările lor longitudinale ale acestor simptome clinice.
Atunci cum ar putea ajuta rezultatele acestui studiu la problemele identificate la începutul acestui articol? Ne aflăm într-o eră a medicinei personalizate și managementul clinic ar trebui să țină cont cât mai mult posibil de datele prognostice: detectarea volumelor normale ale NBM la o scanare RMN de bază poate fi utilă pentru a reasigura un pacient cu boala Parkinson că are un risc mai mic de declin cognitiv viitor. Pe de altă parte, detectarea atrofiei precoce a NBM ar trebui tratată cu sensibilitate pentru a evita exacerbarea depresiei, dar utilizată într-un mod proactiv, astfel încât să se justifice acțiuni suplimentare; de exemplu, evitarea medicamentelor cu efecte secundare cognitive, utilizarea timpurie a inhibitorilor acetilcolinesterazei și, poate, o viziune alternativă a riscului atunci când se iau în considerare studiile relevante pentru modificarea bolii. În cele din urmă, din punct de vedere al cercetării, detectarea precoce a atrofiei NBM la pacienții cu boala Parkinson va ajuta la o stratificare adecvată în studiile clinice care vizează prevenirea progresiei către PDD.
Finanțare
T.F. receives funding from the Brain Research Trust, Michael J Fox Foundation, European Union FP-7 and John Black Charitable Foundation. UCL/UCLH is funded in part by the Department of Health NIHR Biomedical Research Centres funding scheme.
,
,
,
,
,
, et al.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
, et al.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
, et al.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
, et al.
.
; 141: 165–76.
,
,
,
,
.
.
;
:
.
,
,
,
,
,
, et al.
.
;
:
–
.