Dezvăluiri genetice
Tabelul 1.
Tabel 1. Mutații PANK2 identificate la pacienții cu neurodegenerare asociată cu pantotenat kinaza.
Mutațiile PANK2 au fost găsite în 66 din cele 98 de familii de pacienți cu sindrom Hallervorden-Spatz (Tabelul 1). Din 49 de familii ai căror membri prezentau boala clasică, toți aveau mutații în PANK2. Din 49 de familii ai căror membri prezentau boala atipică, s-au găsit mutații la 17 (35 la sută). Mutații nule au fost găsite în 36 din 92 de alele la pacienții cu boală clasică, dar numai în 2 din 31 de alele la pacienții cu boală atipică. Toți pacienții cu două alele nule aveau forma clasică a bolii.
Două mutații PANK2, ambele mutații missense, au reprezentat o treime din alelele bolii. G411R a constituit 31 de alele legate de boală în 27 de familii, iar T418M a apărut de 10 ori în 6 familii. G411R a fost observat pe fondul unui haplotip comun derivat din markeri care se întindeau pe 1 cM și care flancau PANK2, indicând un efect fondator pentru această mutație (datele nu sunt prezentate). Majoritatea (81%) din cele 27 de familii cu mutația G411R au fost de origine europeană. Niciuna dintre aceste modificări de secvență nu a fost observată în niciunul dintre cei peste 100 de cromozomi de control.
O caracteristică intrigantă a mutației G411R este faptul că în șase familii care adăpostesc această mutație (patru cu boală clasică și două cu boală atipică), nicio mutație nu a fost detectată pe celălalt cromozom. Familiile cu o singură mutație identificată nu s-au putut distinge de cele cu două mutații. Cu strategia noastră actuală, unele mutații ar fi nedetectabile (de exemplu, mutațiile de promotor). Cu toate acestea, din nouă familii cu o singură alelă mutantă, șase aveau o alelă cu mutația G411R. Această observație este izbitoare, deoarece mutațiile în ambele alele au fost detectate în aproape toate familiile și sugerează că G411R ar putea fi semidominant, o singură alelă fiind suficientă pentru a provoca boala în cazul anumitor medii genetice. Contrar acestei ipoteze, nu s-a observat niciun fenotip de boală la părinții purtători heterozigoți G411R ai persoanelor afectate. Expunerea la mediul înconjurător sau efectele modificatoare ale altor gene, inclusiv cele pentru enzimele din aval în calea de sinteză a coenzimei A, ar putea avea, de asemenea, un rol în patogeneza bolii, în concert cu alela G411R.
Constatări clinice
Pe baza informațiilor clinice existente, cei 123 de pacienți care au fost studiați nu au fost diferiți de cei 63 care au fost excluși din cauza informațiilor clinice insuficiente. Informațiile despre fiecare caracteristică clinică nu au fost disponibile pentru fiecare pacient inclus în cohorta noastră de studiu.
Caracteristicile clinice ale cohortei noastre de 66 de pacienți pozitivi la mutația PANK2 cu boală clasică au fost remarcabil de omogene. Neurodegenerarea asociată cu kinaza pantotenat s-a prezentat de obicei înainte de vârsta de 6 ani (în 88% din cazuri), cu o vârstă medie (±SD) la debut de 3,4±3,0 ani (interval, 0,5-12). Cele mai frecvente simptome de prezentare au fost dificultățile de mers sau posturale, care au apărut la 40 dintre cei 51 de pacienți pentru care au fost disponibile informații (78%). Aceste simptome au fost mult mai puțin frecvente în rândul pacienților care au avut forma cu debut tardiv a bolii sau care nu aveau mutații PANK2 (P<0,001).
Caracteristicile neurologice predominante au fost extrapiramidale și au inclus distonie, disartrie, rigiditate și coreoatetoză (51 din 52 de pacienți ). Distonia a fost o manifestare precoce aproape constantă (45 din 52 de pacienți ). Distonia timpurie a implicat adesea musculatura craniană și a membrelor, distonia axială predominând mai târziu. Implicarea tractului corticospinal, cu spasticitate, hiperreflexie și semne ale degetelor extensoare, a fost frecventă (13 din 52 de pacienți ), la fel ca și declinul cognitiv (15 din 52 de pacienți ). Convulsiile nu au fost raportate la niciun pacient cu boala clasică. Patruzeci și cinci din 66 de pacienți cu boală clasică (68%) au avut dovezi clinice sau electroretinografice de retinopatie. Atrofia optică a fost puțin frecventă, apărând la numai 2 din 66 de pacienți (3 la sută). Acantocitoza a fost raportată la 8 la sută dintre pacienții cu boală clasică. Deoarece acantocitoza nu este căutată în mod obișnuit, prevalența sa reală în rândul pacienților cu neurodegenerare asociată cu kinaza pantotenat rămâne incertă. Am observat că neurodegenerarea clasică asociată cu pantotenat kinaza a progresat într-un ritm neuniform, cu perioade de deteriorare accentuată, care au durat adesea una până la două luni, intercalate cu perioade mai lungi de stabilitate clinică. Majoritatea pacienților cu neurodegenerare clasică asociată cu pantotenat kinaza (85 la sută) au devenit neambulatori în termen de 15 ani de la debutul bolii.
Caracteristicile clinice ale celor 23 de pacienți cu sindrom Hallervorden-Spatz atipic și mutații PANK2 au fost eterogene. Acești pacienți au fost semnificativ mai în vârstă la debutul bolii decât pacienții cu boala clasică (13,7±5,9 ani vs. 3,4±3,0 ani , P<0,001). În cazuri rare, acești pacienți au avut probleme nespecifice foarte timpurii (3 din 20 de pacienți pentru care au fost disponibile informații ), inclusiv întârzieri în dezvoltare (2 din 20 de pacienți ). Defectele extrapiramidale s-au dezvoltat la 16 din 22 de pacienți cu boală atipică (73%), dar distonia și rigiditatea au fost, în general, mai puțin severe și mai lent progresive decât la pacienții cu boală clasică. Majoritatea acestor pacienți (14 din 22 ) au continuat să fie capabili să meargă până la vârsta adultă, dar la mulți dintre ei boala a progresat în cele din urmă până la pierderea mersului independent. Spasticitatea, hiperreflexia și alte semne de implicare a tractului corticospinal au fost frecvente (3 din 17 pacienți ) și progresive, limitând în cele din urmă ambulația. Înghețarea a fost raportată la 3 din 20 de pacienți cu boală atipică (15 %). Dovezile clinice de retinopatie sau atrofie optică au fost mult mai puțin frecvente decât la pacienții cu boală clasică (3 din 15 pacienți , P<0,001).
O constatare neașteptată a fost că la 9 dintre cei 23 de pacienți cu neurodegenerare atipică asociată cu pantotenat kinazei (39 la sută), dificultatea de vorbire, inclusiv palilalia (repetarea cuvintelor sau a frazelor) și disartria, a fost fie singura trăsătură de prezentare, fie o parte a bolii timpurii. În schimb, niciun pacient cu neurodegenerare clasică asociată cu pantotenat kinaza a prezentat un defect de vorbire (deși disartria s-a dezvoltat ulterior la 16 dintre acești pacienți). Simptomele psihiatrice cu declin cognitiv, care amintesc de demența frontotemporală, au fost proeminente la pacienții cu neurodegenerare atipică asociată cu pantotenat kinazei (6 din 18 pacienți pentru care au fost disponibile informații ) și rare la pacienții cu neurodegenerare clasică asociată cu pantotenat kinazei; aceste simptome au inclus modificări de personalitate cu impulsivitate și izbucniri violente, depresie și labilitate emoțională.
În plus, convingătoare este comparația clinică între pacienții cu diagnostic de sindrom Hallervorden-Spatz atipic care aveau o mutație PANK2 și cei care nu aveau. Dintre pacienții pentru care simptomele de prezentare au fost notate în fișele medicale, 6 din 18 cu boală atipică și mutații PANK2 au prezentat dificultăți de vorbire, în timp ce niciunul dintre cei 17 cu boală atipică care nu aveau mutații PANK2 nu a avut această prezentare (P<0,05). Simptomele psihiatrice au apărut la 6 din 18 pacienți cu boală atipică și mutații PANK2, dar la niciun pacient cu boală atipică fără mutații PANK2 (P<0,05). Altfel, pacienții fără mutații PANK2 au fost asemănători cu cei cu mutații: în general, au prezentat disfuncții extrapiramidale și ale tractului cortico-spinal; vârsta lor medie la debutul bolii a fost de 7,0±9,9 ani (interval, 0,5-38); iar istoricul lor familial a indicat că au avut frați afectați sau că cazurile lor au fost sporadice, ambele constatări fiind în concordanță cu moștenirea autosomal recesivă.
Constatări radiografice
Figura 1.
Figura 1. Pattern-uri pe imagistica prin rezonanță magnetică cerebrală ponderată T2.
Imaginea din stânga este a unui pacient normal. Imaginea unui pacient pozitiv la mutația PANK2 cu sindrom Hallervorden-Spatz (centru) prezintă hipointensitate (săgeată groasă) cu o regiune centrală de hiperintensitate (săgeată subțire) în globus pallidus medial (semnul ochiului de tigru). Într-o imagine a unui pacient cu sindrom Hallervorden-Spatz cu mutație negativă (dreapta), se observă doar o regiune de hipointensitate (săgeată) în globus pallidus medial.
A fost găsită o corelație izbitoare între rezultatele RMN și prezența sau absența mutațiilor PANK2 la pacienții cu sindrom Hallervorden-Spatz. Toate imaginile RMN analizate de la 28 de pacienți cu mutații PANK2 (24 cu boală clasică și 4 cu boală atipică) au prezentat zone bilaterale de hiperintensitate în cadrul unei regiuni de hipointensitate în globus pallidus medial pe imaginile ponderate în T2, un model cunoscut sub numele de „ochiul tigrului „9 (figura 1). Mai mult, rapoartele scanărilor RMN de la alți 41 de pacienți pozitivi la mutații (36 cu boală clasică și 5 cu boală atipică) au descris în detaliu că prezintă aceste modificări specifice. Într-adevăr, nu au fost găsiți pacienți pozitivi la mutația PANK2 lipsiți de semnul „ochiul de tigru”.
Am constatat, de asemenea, că reciproca este adevărată; adică, nu am găsit nicio dovadă a semnului „ochiul de tigru” la IRM la niciun pacient negativ la mutație. Filmele RMN de la 16 pacienți negativi la mutație au arătat doar hipointensitate în globus pallidus pe imaginile ponderate în T2 (figura 1). În acest grup de pacienți, atrofia cerebeloasă și depunerea de fier în nucleul roșu și nucleul dentat au fost caracteristici comune care nu au fost observate la pacienții care au avut boala clasică sau la cei care au avut boala atipică cu mutații PANK2. Astfel, semnul ochiului de tigru este puternic corelat cu mutațiile PANK2 (P<0,001).
Pe baza acestei corelații, am evaluat valoarea RMN-ului cerebral singur în prezicerea statutului de mutație. Într-un mic subgrup de pacienți simptomatici cu sindrom Hallervorden-Spatz care nu au fost incluși în studiul nostru din cauza informațiilor clinice insuficiente, am identificat șase pacienți doar prin prezența semnului ochiului de tigru și am analizat ADN-ul lor pentru mutații PANK2. S-a constatat că toți cei șase pacienți prezentau mutații PANK2 pe ambii cromozomi, un rezultat care susține și mai mult corelația dintre prezența acestor mutații și semnul ochiului de tigru.
.