Diagnosticul și clasificarea diabetului zaharat

CLASIFICAREA DIABETULUI MELLITUS ȘI A ALTOR CATEGORII DE REGLEMENTARE A GLUCOZEI

Ascrierea unui tip de diabet unui individ depinde adesea de circumstanțele prezente la momentul diagnosticării, iar multe persoane diabetice nu se încadrează cu ușurință într-o singură clasă. De exemplu, o persoană cu diabet zaharat gestațional (GDM) poate continua să fie hiperglicemică după naștere și se poate stabili că are, de fapt, diabet de tip 2. Alternativ, o persoană care dobândește diabet din cauza unor doze mari de steroizi exogeni poate deveni normoglicemică odată ce glucocorticoizii sunt întrerupți, dar apoi poate dezvolta diabet mulți ani mai târziu, după episoade recurente de pancreatită. Un alt exemplu ar fi o persoană tratată cu tiazide care dezvoltă diabet ani mai târziu. Deoarece tiazidele în sine rareori cauzează hiperglicemie severă, astfel de persoane au probabil un diabet de tip 2 care este exacerbat de medicament. Astfel, pentru clinician și pacient, este mai puțin important să eticheteze tipul particular de diabet decât să înțeleagă patogeneza hiperglicemiei și să o trateze eficient.

Diabet de tip 1 (distrugerea celulelor β, care duce de obicei la deficiență absolută de insulină)

Diabet mediat imunitar.

Această formă de diabet, care reprezintă doar 5-10% dintre cei care suferă de diabet, înglobată anterior de termenii de diabet insulino-dependent, diabet de tip I sau diabet cu debut juvenil, rezultă dintr-o distrugere autoimună mediată celular a celulelor β din pancreas. Printre markerii distrugerii imune a celulei β se numără autoanticorpii celulelor insulare, autoanticorpii împotriva insulinei, autoanticorpii împotriva acidului glutamic decarboxilază (GAD65) și autoanticorpii împotriva tirozinfosfatazelor IA-2 și IA-2β. Unul și, de obicei, mai mulți dintre acești autoanticorpi sunt prezenți la 85-90% dintre indivizi atunci când este detectată inițial hiperglicemia la post. De asemenea, boala are asocieri HLA puternice, cu legătură cu genele DQA și DQB, și este influențată de genele DRB. Aceste alele HLA-DR/DQ pot fi fie predispozante, fie protectoare.

În această formă de diabet, rata de distrugere a celulelor β este destul de variabilă, fiind rapidă la unii indivizi (mai ales la sugari și copii) și lentă la alții (mai ales la adulți). Unii pacienți, în special copiii și adolescenții, pot prezenta cetoacidoză ca primă manifestare a bolii. Alții au o hiperglicemie modestă la post care se poate transforma rapid în hiperglicemie severă și/sau cetoacidoză în prezența unei infecții sau a unui alt stres. Alții, în special adulții, pot păstra o funcție reziduală a celulelor β suficientă pentru a preveni cetoacidoza timp de mulți ani; acești indivizi devin în cele din urmă dependenți de insulină pentru supraviețuire și sunt expuși riscului de cetoacidoză. În acest ultim stadiu al bolii, secreția de insulină este redusă sau chiar inexistentă, așa cum se manifestă prin niveluri scăzute sau nedetectabile de peptidă C plasmatică. Diabetul imunomediat apare frecvent în copilărie și adolescență, dar poate apărea la orice vârstă, chiar și în deceniile 8 și 9 de viață.

Distrugerea autoimună a celulelor β are multiple predispoziții genetice și este legată, de asemenea, de factori de mediu care sunt încă slab definiți. Deși pacienții sunt rareori obezi atunci când se prezintă cu acest tip de diabet, prezența obezității nu este incompatibilă cu diagnosticul. Acești pacienți sunt predispuși și la alte afecțiuni autoimune, cum ar fi boala Graves, tiroidita Hashimoto, boala Addison, vitiligo, sprue celiacă, hepatita autoimună, miastenia gravis și anemia pernicioasă.

Diabet idiopatic.

Câteva forme de diabet de tip 1 nu au etiologii cunoscute. Unii dintre acești pacienți au o insulinopenie permanentă și sunt predispuși la cetoacidoză, dar nu au nicio dovadă de autoimunitate. Deși doar o minoritate de pacienți cu diabet de tip 1 se încadrează în această categorie, dintre cei care o fac, majoritatea sunt de origine africană sau asiatică. Persoanele cu această formă de diabet suferă de cetoacidoză episodică și prezintă grade diferite de deficit de insulină între episoade. Această formă de diabet este puternic moștenită, nu are dovezi imunologice pentru autoimunitatea celulelor β și nu este asociată cu HLA. O cerință absolută pentru terapia de substituție cu insulină la pacienții afectați poate apărea și dispărea.

Diabet de tip 2 (variind de la predominant insulinorezistență cu deficit relativ de insulină la predominant un defect de secreție a insulinei cu insulinorezistență)

Această formă de diabet, care reprezintă ∼90-95% dintre cei cu diabet, denumită anterior diabet non-insulino-dependent, diabet de tip II sau diabet cu debut la vârsta adultă, cuprinde persoanele care au rezistență la insulină și, de obicei, au un deficit relativ (mai degrabă decât absolut) de insulină Cel puțin inițial și, adesea, pe tot parcursul vieții, aceste persoane nu au nevoie de tratament cu insulină pentru a supraviețui. Există, probabil, multe cauze diferite ale acestei forme de diabet. Deși nu se cunosc etiologiile specifice, nu are loc o distrugere autoimună a celulelor β, iar pacienții nu au niciuna dintre celelalte cauze de diabet enumerate mai sus sau mai jos.

Majoritatea pacienților cu această formă de diabet sunt obezi, iar obezitatea în sine determină un anumit grad de rezistență la insulină. Pacienții care nu sunt obezi după criteriile tradiționale de greutate pot avea un procent crescut de grăsime corporală distribuită predominant în regiunea abdominală. Cetoacidoza apare rareori în mod spontan în acest tip de diabet; atunci când este observată, apare de obicei în asociere cu stresul unei alte boli, cum ar fi o infecție. Această formă de diabet rămâne frecvent nediagnosticată timp de mulți ani, deoarece hiperglicemia se dezvoltă treptat și, în stadiile incipiente, nu este adesea suficient de severă pentru ca pacientul să observe vreunul dintre simptomele clasice ale diabetului. Cu toate acestea, acești pacienți prezintă un risc crescut de a dezvolta complicații macrovasculare și microvasculare. În timp ce pacienții cu această formă de diabet pot avea niveluri de insulină care par normale sau ridicate, nivelurile mai ridicate de glucoză din sânge la acești pacienți diabetici ar trebui să aibă ca rezultat valori și mai ridicate ale insulinei dacă funcția celulelor β ar fi fost normală. Astfel, secreția de insulină este defectuoasă la acești pacienți și insuficientă pentru a compensa rezistența la insulină. Rezistența la insulină se poate ameliora prin reducerea greutății și/sau tratamentul farmacologic al hiperglicemiei, dar rareori este readusă la normal Riscul de a dezvolta această formă de diabet crește odată cu vârsta, obezitatea și lipsa de activitate fizică. Apare mai frecvent la femeile cu GDM anterior și la persoanele cu hipertensiune arterială sau dislipidemie, iar frecvența sa variază în diferite subgrupuri rasiale/etnice. Este adesea asociat cu o predispoziție genetică puternică, mai mult decât este forma autoimună a diabetului de tip 1. Cu toate acestea, genetica acestei forme de diabet este complexă și nu este clar definită.

Alte tipuri specifice de diabet

Defecte genetice ale celulei β.

Diverse forme de diabet sunt asociate cu defecte monogenetice în funcția celulei β. Aceste forme de diabet se caracterizează frecvent prin apariția hiperglicemiei la o vârstă fragedă (în general înainte de vârsta de 25 de ani). Ele sunt denumite diabet tânăr cu debut la maturitate (MODY) și se caracterizează prin afectarea secreției de insulină cu defecte minime sau fără defecte în acțiunea insulinei. Ele sunt moștenite după un model autosomal dominant. Până în prezent, au fost identificate anomalii la șase loci genetici pe diferiți cromozomi. Cea mai frecventă formă este asociată cu mutații pe cromozomul 12 într-un factor de transcripție hepatică denumit factor nuclear hepatocitar (HNF)-1α. O a doua formă este asociată cu mutații în gena glucokinazei de pe cromozomul 7p și are ca rezultat o moleculă glucokinază defectuoasă. Glucokinaza transformă glucoza în gluco-6-fosfat, al cărui metabolism, la rândul său, stimulează secreția de insulină de către celula β. Astfel, glucokinaza servește drept „senzor de glucoză” pentru celula β. Din cauza defectelor în gena glucokinazei, sunt necesare niveluri plasmatice crescute de glucoză pentru a determina niveluri normale de secreție de insulină. Formele mai puțin frecvente rezultă din mutații în alți factori de transcripție, inclusiv HNF-4α, HNF-1β, factorul promotor al insulinei (IPF)-1 și NeuroD1.

Mutații punctiforme în ADN-ul mitocondrial s-au dovedit a fi asociate cu diabetul zaharat și surditatea Cea mai frecventă mutație apare la poziția 3243 în gena leucinei ARNt, ceea ce duce la o tranziție de la A la G. O leziune identică apare în sindromul MELAS (miopatie mitocondrială, encefalopatie, acidoză lactică și sindrom asemănător unui accident vascular cerebral); cu toate acestea, diabetul nu face parte din acest sindrom, ceea ce sugerează expresii fenotipice diferite ale acestei leziuni genetice.

Anomalii genetice care au ca rezultat incapacitatea de a transforma proinsulina în insulină au fost identificate în câteva familii, iar astfel de trăsături sunt moștenite după un model autosomal dominant. Intoleranța la glucoză rezultată este ușoară. În mod similar, producția de molecule mutante de insulină cu afectarea legăturii cu receptorii care rezultă a fost, de asemenea, identificată în câteva familii și este asociată cu o moștenire autosomală și cu un metabolism al glucozei doar ușor afectat sau chiar normal.

Defecte genetice în acțiunea insulinei.

Există cauze neobișnuite de diabet care rezultă din anomalii determinate genetic ale acțiunii insulinei. Anomaliile metabolice asociate cu mutații ale receptorului de insulină pot varia de la hiperinsulinemie și hiperglicemie modestă până la diabet sever. Unele persoane cu aceste mutații pot prezenta acantoză nigricană. Femeile pot fi virilizate și pot avea ovarele mărite, chistice. În trecut, acest sindrom era denumit rezistență la insulină de tip A. Leprechaunismul și sindromul Rabson-Mendenhall sunt două sindroame pediatrice care prezintă mutații în gena receptorului de insulină cu modificări ulterioare ale funcției receptorului de insulină și rezistență extremă la insulină. Primul are trăsături faciale caracteristice și este de obicei fatal în copilărie, în timp ce al doilea este asociat cu anomalii ale dinților și unghiilor și hiperplazie a glandei pineale.

Alterările în structura și funcția receptorului de insulină nu pot fi demonstrate la pacienții cu diabet lipoatrofic rezistent la insulină. Prin urmare, se presupune că leziunea (leziunile) trebuie să rezidă în căile de transducție a semnalului postreceptor.

Boli ale pancreasului exocrin.

Care proces care lezează difuz pancreasul poate provoca diabet. Procesele dobândite includ pancreatita, traumatismele, infecțiile, pancreatectomia și carcinomul pancreatic. Cu excepția celor cauzate de cancer, leziunile pancreasului trebuie să fie extinse pentru ca diabetul să apară; adrenocarcinoamele care implică doar o mică porțiune din pancreas au fost asociate cu diabetul. Acest lucru implică un alt mecanism decât simpla reducere a masei de celule β. Dacă sunt suficient de extinse, fibroza chistică și hemocromatoza vor afecta, de asemenea, celulele β și vor afecta secreția de insulină. Pancreatopatia fibrocalcaroasă poate fi însoțită de dureri abdominale care iradiază spre spate și de calcificări pancreatice identificate la examenul radiologic. La autopsie au fost descoperite fibroză pancreatică și calculi de calciu în canalele exocrine.

Endocrinopate.

Diferiți hormoni (de exemplu, hormonul de creștere, cortizolul, glucagonul, epinefrina) antagonizează acțiunea insulinei. Cantitățile excesive ale acestor hormoni (de exemplu, acromegalia, sindromul Cushing, glucagonomul, respectiv feocromocitomul) pot cauza diabet. Acest lucru apare în general la persoanele cu defecte preexistente în secreția de insulină, iar hiperglicemia se rezolvă de obicei atunci când excesul de hormoni este rezolvat.

Hipokaliemia indusă de somatostatinom și aldosteronom poate provoca diabet, cel puțin în parte, prin inhibarea secreției de insulină. Hiperglicemia se rezolvă în general după îndepărtarea cu succes a tumorii.

Diabet indus de medicamente sau substanțe chimice.

Multe medicamente pot afecta secreția de insulină. Aceste medicamente pot să nu provoace diabet prin ele însele, dar pot precipita diabetul la persoanele cu rezistență la insulină. În astfel de cazuri, clasificarea este neclară deoarece nu se cunoaște secvența sau importanța relativă a disfuncției celulelor β și a rezistenței la insulină. Anumite toxine, cum ar fi Vacor (o otravă pentru șobolani) și pentamidina intravenoasă, pot distruge permanent celulele β pancreatice. Din fericire, astfel de reacții medicamentoase sunt rare. Există, de asemenea, multe medicamente și hormoni care pot afecta acțiunea insulinei. Printre exemple se numără acidul nicotinic și glucocorticoizii. S-a raportat că pacienții care primesc α-interferon au dezvoltat diabet asociat cu anticorpi împotriva celulelor insulare și, în anumite cazuri, deficiență severă de insulină. Lista prezentată în tabelul 1 nu este atotcuprinzătoare, dar reflectă cele mai frecvent recunoscute forme de diabet induse de medicamente, hormoni sau toxine.

Infecții.

Cerți viruși au fost asociați cu distrugerea celulelor β. Diabetul apare la pacienții cu rubeolă congenitală, deși cei mai mulți dintre acești pacienți au HLA și markeri imuni caracteristici diabetului de tip 1. În plus, coxsackievirusul B, citomegalovirusul, adenovirusul și oreionul au fost implicați în inducerea anumitor cazuri de boală.

Forme necomune de diabet imunomediat.

În această categorie, există două afecțiuni cunoscute, iar altele sunt susceptibile de a apărea. Sindromul omului înțepenit este o afecțiune autoimună a sistemului nervos central caracterizată prin rigiditate a mușchilor axiali cu spasme dureroase. Pacienții au, de obicei, titruri ridicate ale autoanticorpilor GAD, iar aproximativ o treime vor dezvolta diabet.

Anticorpii anti-receptor de insulină pot provoca diabet prin legarea la receptorul de insulină, blocând astfel legarea insulinei la receptorul său în țesuturile țintă. Cu toate acestea, în unele cazuri, acești anticorpi pot acționa ca un agonist al insulinei după ce se leagă de receptor și pot provoca astfel hipoglicemie. Anticorpii anti-receptor de insulină sunt ocazional găsiți la pacienții cu lupus eritematos sistemic și alte boli autoimune. Ca și în alte stări de rezistență extremă la insulină, pacienții cu anticorpi anti-receptor de insulină prezintă adesea acanthosis nigricans. În trecut, acest sindrom era denumit rezistență la insulină de tip B.

Alte sindroame genetice asociate uneori cu diabetul.

Multe sindroame genetice sunt însoțite de o incidență crescută a diabetului zaharat. Printre acestea se numără anomaliile cromozomiale din sindromul Down, sindromul Klinefelter și sindromul Turner. Sindromul Wolfram este o tulburare autozomal recesivă caracterizată prin diabet cu deficit de insulină și absența celulelor β la autopsie. Printre manifestările suplimentare se numără diabetul insipid, hipogonadismul, atrofia optică și surditatea neuronală. Alte sindroame sunt enumerate în tabelul 1.

Diabet zaharat gestațional (GDM)

GDM este definit ca orice grad de intoleranță la glucoză cu debut sau prima recunoaștere în timpul sarcinii. Definiția se aplică indiferent dacă pentru tratament se utilizează insulină sau doar modificarea dietei sau dacă afecțiunea persistă după sarcină. Ea nu exclude posibilitatea ca intoleranța la glucoză nerecunoscută să fi fost anterioară sau să fi început concomitent cu sarcina. GDM complică ∼4% din toate sarcinile din SUA, rezultând în ∼135.000 de cazuri anual. Prevalența poate varia de la 1 la 14% din sarcini, în funcție de populația studiată. GDM reprezintă aproape 90% din toate sarcinile complicate de diabet.

Deteriorarea toleranței la glucoză are loc în mod normal în timpul sarcinii, în special în trimestrul al 3-lea.

Toleranța deficitară la glucoză (IGT) și glicemia la jeun (IFG)

Comitetul de experți (1,2) a recunoscut un grup intermediar de subiecți ale căror niveluri de glucoză, deși nu îndeplinesc criteriile pentru diabet, sunt totuși prea ridicate pentru a fi considerate normale. Acest grup este definit ca având niveluri de glucoză plasmatică la jeun (FPG) ≥100 mg/dl (5,6 mmol/l), dar <126 mg/dl (7,0 mmol/l) sau valori de 2 h la testul oral de toleranță la glucoză (OGTT) de ≥140 mg/dl (7,8 mmol/l), dar <200 mg/dl (11,1 mmol/l). Astfel, categoriile de valori ale FPG sunt următoarele:

• FPG <100 mg/dl (5,6 mmol/l) = glicemie normală la post;

• FPG 100-125 mg/dl (5,6-6,9 mmol/l) = IFG (impaired fasting glucose);

• FPG ≥126 mg/dl (7.0 mmol/l) = diagnostic provizoriu de diabet zaharat (diagnosticul trebuie confirmat, așa cum este descris mai jos).

Categoriile corespunzătoare atunci când se utilizează OGTT sunt următoarele:

• Glucoza la 2 h după încărcare <140 mg/dl (7.8 mmol/l) = toleranță normală la glucoză;

• Glucoza la 2 h post-sarcină 140-199 mg/dl (7,8-11,1 mmol/l) = IGT (impaired glucose tolerance);

• Glucoza la 2 h post-sarcină ≥200 mg/dl (11.1 mmol/l) = diagnostic provizoriu de diabet (diagnosticul trebuie confirmat, așa cum este descris mai jos).

Pacienții cu IFG și/sau IGT sunt numiți în prezent ca având „prediabet”, indicând riscul relativ ridicat de apariție a diabetului la acești pacienți. În absența sarcinii, IFG și IGT nu sunt entități clinice de sine stătătoare, ci mai degrabă factori de risc pentru un viitor diabet, precum și pentru boli cardiovasculare. Ele pot fi observate ca stadii intermediare în oricare dintre procesele de boală enumerate în tabelul 1. IFG și IGT sunt asociate cu sindromul metabolic, care include obezitatea (în special obezitatea abdominală sau viscerală), dislipidemia de tip trigliceride înalte și/sau HDL scăzute și hipertensiunea arterială. Merită menționat faptul că s-a demonstrat în mod variabil că terapia medicală nutrițională care vizează producerea unei pierderi de 5-10% din greutatea corporală, exercițiile fizice și anumiți agenți farmacologici previn sau întârzie apariția diabetului la persoanele cu IGT; impactul potențial al acestor intervenții pentru reducerea riscului cardiovascular nu a fost examinat până în prezent.

Rețineți că multe persoane cu IGT sunt euglicemice în viața lor de zi cu zi. Persoanele cu IFG sau IGT pot avea niveluri normale sau aproape normale ale hemoglobinei glicate. Indivizii cu IGT manifestă adesea hiperglicemie doar atunci când sunt provocați cu sarcina orală de glucoză utilizată în cadrul OGTT standardizat.