Introducere
Diltiazemul (DTZ) este un blocant al canalelor de calciu 1,5 benzotiazepină sintetizat în 1971 (H. Kugita et al., U. S. Pat. 3,562,257) care este clasificat ca blocant al canalelor de calciu de clasa III (Comitetul OMS: Vanhoutte și Paoletti et al. (1987)) și ca agent antiaritmic de clasa IV Vaughan și Williams (1984). DTZ a fost utilizat și este încă prescris în medicina cardiovasculară ca: 1. un antianginos, 2. un antihipertensiv și 3. un agent antiaritmic. Medicamentul se administrează de obicei pe cale orală pentru tratamentul cronic al acestor afecțiuni. Pe lângă formularea clasică cu acțiune scurtă, sunt disponibile pe piață mai multe formulări cu eliberare lentă pentru administrare o dată pe zi. De asemenea, sunt disponibile și formulări intravenoase pentru utilizare în medicina de urgență.
Efecte farmacologice:
Cardiovasculare: Studiile timpurii au arătat că DTZ are capacitatea de a relaxa arterele contractate cu concentrații mari de K+ sau norepinefrină (NE) in vitro Kikkawa et al (1988) Nagao et al (1976). La scurt timp s-a observat că acest efect inhibitor era mai pronunțat dacă vasele erau contractate cu K+ ridicat decât cu NE și că efectul său dispărea în cazul preparatelor scăldate în soluții care conțineau concentrații ridicate de Ca++ (revizuit în Cauvin et al. (1983)). Aceste constatări au sugerat că DTZ a indus o reducere a influxului intracelular de Ca++ Cauvin et al (1982).
DTZ induce vasodilatație cerebrală la maimuțele Rhesus anesteziate și previne spasmele induse de 5-HT și PGF2 alfa în artera bazilară a pisicii Murata et al (1982). Acțiunea antihipertensivă a diltiazemului a fost demonstrată în mai multe modele experimentale, cum ar fi șobolanul spontan hipertensiv (SHR), șobolanii hipertensivi renali și șobolanii DOCA/salină. Efectul diuretic al diltiazemului a fost observat la SHR Nagao et al. (1982). La șobolanii cu hipertensiune spontană și la șobolanii Wistar Kyoto s-a observat, de asemenea, că DTZ induce doar o tahicardie reflexă minimă și retenție de sare în comparație cu alte blocante ale canalelor de calciu Narita et al. (1983). Diltiazemul crește fluxul colateral către miocardul dependent de colaterale în condiții care simulează angina pectorală instabilă Nagao et al. (1975) Franklin et al. (1980). Capacitatea DTZ de a exercita un efect inotropic negativ a fost demonstrată in vitro pe mușchii papilari de pisică și s-a observat, de asemenea, că acest efect este mai proeminent în mușchii ischemici. Aceste date au sugerat un rol pentru DTZ ca medicament antianginos, iar eficacitatea medicamentului în această indicație a fost demonstrată ulterior în modele animale ale bolii Bush et al. (1982). Activitatea antianginoasă a medicamentului a fost explicată ca o consecință a scăderii cererii miocardice de oxigen a alterărilor hemodinamice favorabile și a scăderii fluxurilor transmembranare de Ca++ în timpul ischemiei și reperfuziunii Bush et al (1982) Szekeres et al (1985).
Un efect protector al DTZ asupra leziunilor induse de ischemia reperfuzie cardiacă – sau hipoxie/reoxigenare – a fost raportat Ichihara și Abiko (1983) Takeo et al (1988) Tanonaka et al (1999). Acest lucru a fost atribuit atenuării induse de medicament a supraîncărcării de Ca++ Nishida et al. (1999) sau efectului de economisire a energiei datorat efectului inotropic negativ Sakamoto et al. (2000). Deoarece L-cis-diltiazemul, care este de cel puțin 30 de ori mai puțin puternic decât D-cis-diltiazemul în blocarea canalelor Ca++, are o activitate cardioprotectoare marcată, este puțin probabil ca cardioprotecția să depindă de blocarea canalelor CaV.
De asemenea, s-a demonstrat în mod clar că DTZ relaxează celulele musculare netede non-vasculare, cum ar fi cele din antrul gastric Ishikawa și colab. (1985).
Foarte recent, folosind un screening funcțional de mare capacitate, Ma și colab, (2007) au descoperit că diltiazemul este un agonist al receptorului uman de ghrelină (GHSR1a). Dintre metaboliții diltiazemului, N-demetil-DTZ (denumit MA), desacetyl-DTZ (denumit M1) și desacetyl-N-demetil-DTZ (denumit M2) au fost mai eficienți și/sau mai puternici decât diltiazemul, în timp ce M4 și M6 au prezentat o activitate agonistă slabă, iar metaboliții M8 și M9 au fost inactivi. Având în vedere efectele benefice binecunoscute ale ghrelinului asupra funcției cardiovasculare, inclusiv reducerea rezistenței vasculare, vasodilatația, creșterea fluxului microvascular, creșterea fracției de ejecție a ventriculului stâng și a debitului cardiac, precum și cardioprotecția în modelele de leziuni de ischemie-reperfuzie, aceste rezultate aruncă o nouă lumină în înțelegerea farmacologiei diltiazemului și ar putea deschide calea spre dezvoltarea unor derivați de diltiazem cu proprietăți cardioprotectoare superioare. De asemenea, trebuie subliniat faptul că dezvoltarea derivaților diltiazemului care acționează asupra receptorilor de grelină ar putea fi interesantă și pentru aplicații non-cardiovasculare, având în vedere relevanța acestei peptide în funcții biologice atât de diverse, cum ar fi aportul alimentar sau motilitatea intestinală.
Neurologice și comportamentale:
DTZ abolește oscilațiile intracelulare de Ca++ în neuronii corticali de șobolan cultivați in vitro Wang și Gruenstein (1997) și inhibă eliberarea de neurotransmițători evocată de diverși stimuli, cum ar fi expunerea la veratridină în felii striatale de șobolan Dobrev et al (1998); acest din urmă efect pare a fi dependent de blocarea canalelor CaV de tip P Dobrev et al (1999). DTZ are activitate anticonvulsivantă la șobolanul cu convulsii audiogene De Sarro et al. (1988) și potențează activitatea antiepileptică a fenitoinei De Sarro et al. (1992), dar, atunci când este utilizat la concentrații mari, induce convulsii la animale și o activitate epileptiformă bifazică cu explozie ictală urmată de o depresie de lungă durată în regiunea CA1 a feliilor de creier acut Popoli et al. (1991). A fost propus un posibil rol al DTZ în protejarea neuronilor împotriva leziunilor ischemice Paquet-Durand et al. (2006).Atunci când este injectat intraperitoneal, DTZ îmbunătățește simptomele depresive evocate în testul de disperare comportamentală la șoareci Srivastava și Nath (2000). În contrast cu această observație, s-a raportat că DTZ scade anxietatea care se dezvoltă în timpul testului labirintului plus la șobolanii retrași din ipoteza cronică a etanolului, diazepamului Pucilowski și Kostowski (1991) sau a nicotinei Biala și Weglinska (2005). În concordanță cu un efect anxiolitic al medicamentului, s-a observat că DTZ scade anxietatea și afectarea motorie indusă de izolare la șobolani Jankowska și colab. (1991).
Microinjecțiile de DTZ în nucleul ventral accumbens facilitează capacitatea unei doze sub prag de cocaină de a stabili preferințe de loc Chartoff și colab. (2006). S-a raportat, de asemenea, că la șobolani DTZ potențează analgezia cu morfină, dar acest efect pare să depindă, cel puțin parțial, de o interacțiune farmacocinetică între aceste două medicamente Maeda et al. (2002) Shimizu et al. (2004).
Administrarea intranazală de DTZ scade aportul alimentar și atenuează creșterea în greutate la șobolani Amer și Maher (2005).
.