Locurile de acțiune ale medicamentelor care afectează transmisia dopaminei sunt prezentate în Fig. 1. Multe medicamente afectează transmisia dopaminei în mod direct, fie prin blocarea, fie prin stimularea receptorilor săi. De exemplu, medicamentele antipsihotice sunt antagoniști ai dopaminei, în timp ce bromocriptina, utilizată pentru tratarea hiperprolactinemiei și a bolii Parkinson, este un agonist al dopaminei.
Câteva medicamente de importanță clinică acționează indirect, de exemplu, levodopa, care este transformată în dopamină, sau amfetamina, care eliberează dopamina din depozitele terminale. Alte medicamente cresc concentrația sinaptică de dopamină prin blocarea absorbției sau metabolismului acesteia. De exemplu, cocaina este un inhibitor puternic al transportorului de recaptare a dopaminei și acest lucru poate sta la baza proprietăților sale de dependență. Pe de altă parte, selegilina, un inhibitor al MAO-B, crește concentrațiile de dopamină prin inhibarea descompunerii acesteia.
| Table 1 Effects mediated by dopamine receptor subfamilies which have therapeutic potential (see text for more detail) |
|||
| Receptor subfamily | Location | Action | Therapeutic potential |
| Central | |||
| D1 and D2 | substantia nigra and striatum | motor control | agonists – Parkinson’s disease |
| D1 and D2 | limbic cortex and associatedstructures | information processing | antagonists – schizophrenia |
| D2 | anterior pituitary | inhibits prolactin release | agonists – hyperprolactinaemia |
| Peripheral | |||
| D1 | blood vessels | vasodilatation | agonists – congestive |
| D1 | proximal tubule cells | natriuresis | heart failure and |
| D2 | sympathetic nerve terminals | decreases release | hypertension |
Regardless of the mechanism of action of these drugs, the end effect is determined by the interaction of dopamine with its receptors, which in turn is dependent on the localisation and characteristics of the receptors involved (Table 1). Much research has focused on these two features to explain the many central and peripheral effects of dopamine.
Central dopaminergic pathways
Techniques to define dopaminergic neurons (which synthesise and release dopamine) and localise dopamine receptors have identified 8 distinct dopamine pathways in the brain (Fig. 2). Două dintre aceste căi au atras un mare interes datorită posibilei lor implicări în procesele patologice:
- căile nigrostriatale care se proiectează de la substantia nigra la striatum (caudat și putamen), regiunea implicată în controlul funcției motorii. Degenerarea neuronilor dopaminergici ai căii nigrostriatale este asociată cu simptomele motorii ale bolii Parkinson, adică bradikinezia, tremorul și rigiditatea.
- căile mezolimbice și mezocorticale care se proiectează din zona tegmentală ventrală către zonele limbice și, respectiv, cortexul limbic, regiuni asociate cu cogniția și emoționalitatea. Există dovezi că o activitate excesivă a neurotransmisiei dopaminei în calea mezolimbică poate sta la baza simptomelor pozitive ale schizofreniei, și anume tulburări de gândire, iluzii și halucinații.
Subtipuri de receptori ai dopaminei
Efectele dopaminei nu pot fi toate explicate prin interacțiunea cu un singur receptor. Acest lucru a dus la clasificarea receptorilor de dopamină în subtipuri D1 și D2, pe baza răspunsurilor fiziologice sau biochimice. Receptorii D1 stimulează, în timp ce receptorii D2 reduc, sau nu modifică, activitatea adenililciclazei. (Adenililciclaza este enzima care transformă adenozin trifosfatul în adenozin monofosfat ciclic, care mediază răspunsul postsinaptic la dopamină). A urmat dezvoltarea de agoniști și antagoniști selectivi pentru fiecare subtip, ceea ce a permis investigarea localizării și funcției acestora. Deși inițial clasificarea D1/D2 părea să explice majoritatea efectelor dopaminei, investigațiile ulterioare au ridicat semne de întrebare cu privire la caracterul adecvat al acesteia.
Această situație a fost parțial rezolvată în ultimii doi ani prin aplicarea tehnicilor de biologie moleculară care au dus la identificarea a 5 subtipuri de receptori ai dopaminei distincte din punct de vedere farmacologic, D1, D2, D3, D4, D5. Aceste subtipuri aparțin unei superfamilii de receptori (care include adrenoceptorii alfa și beta și receptorii muscarinici) caracterizată structural prin prezența a 7 regiuni care se întind de-a lungul membranei (domenii transmembranare) care formează situsul de legare a dopaminei (Fig. 3). Receptorii D1 și D5 sunt clasificați ca membri ai subfamiliei D1 deoarece au o similaritate (omologie) de 80 % a secvențelor de aminoacizi din domeniile transmembranare. În mod similar, deoarece receptorii D2, D3 și D4 au, de asemenea, o omologie substanțială, aceștia sunt clasificați ca membri ai subfamiliei D2. Cele două subfamilii diferă în ceea ce privește omologia în domeniile transmembranare și acest lucru oferă o bază structurală pentru selectivitatea lor farmacologică.
Receptorii de dopamină
Subfamilia receptorilor D1 – subtipurile de receptori D1 și D5
Subfamilia receptorilor D2 – subtipurile de receptori D2, D3 și D4
Deși biologia moleculară a facilitat identificarea și localizarea subtipurilor de receptori de dopamină, elucidarea funcțiilor acestora așteaptă dezvoltarea de medicamente care să activeze sau să blocheze selectiv anumite subtipuri. Deși s-au înregistrat unele progrese în identificarea medicamentelor selective, acestea s-au limitat în principal la reevaluarea profilului farmacologic al medicamentelor existente.
Subfamilia receptorilor D2
Localizare și funcții
Receptorii D2 postsinaptici sunt prezenți în zonele de proiecție dopaminergică, cum ar fi striatum, zonele limbice (nucleul accumbens, tuberculul olfactiv), hipotalamusul și hipofiza. Receptorii D2 sunt, de asemenea, localizați presinaptic în substantia nigra pars compacta, în zona tegmentală ventrală și în striatum, unde au rolul de a inhiba eliberarea de dopamină.
Activarea subfamiliei de receptori D2 striatali la șobolani are ca rezultat un sindrom comportamental cunoscut sub numele de stereotipie, alcătuit din adulmecarea și roaderea repetitivă, însoțit de o creștere a activității animalelor. Comportamentele repetitive observate la oameni în urma ingestiei de amfetamină pot avea o bază neurochimică similară. În schimb, blocarea subfamiliei de receptori striatali D2 produce creșteri marcate ale rigidității musculare la șobolani și un sindrom asemănător cu cel parkinsonian la oameni. Atât la șobolani, cât și la oameni, administrarea unui antagonist D2 are ca rezultat o creștere rapidă și mare a eliberării de prolactină din hipofiza anterioară, deoarece inhibarea eliberării de prolactină de către dopamină este blocată.
Subtipurile D3 și D4 sunt mult mai puțin abundente decât subtipul D2 și au o distribuție diferită. Receptorii D3 sunt localizați predominant în regiunile limbice, cu concentrații scăzute în striatum, în timp ce receptorii D4 se găsesc în cortexul frontal, amigdala, creierul mijlociu și măduva. Efectele mediate de acești receptori nu sunt cunoscute, deși a fost sugerat un rol autoreceptor (presinaptic).
Implicații pentru terapie
Efectele provocate de agoniștii și antagoniștii dopaminei depind de selectivitatea lor. Medicamentele selective afectează predominant un subtip și, prin urmare, ar trebui să aibă mai puține efecte adverse decât medicamentele neselective care au un spectru mai larg de activitate. O analiză a subfamiliei D2 ilustrează potențialele beneficii terapeutice ale dezvoltării de medicamente selective.
Subfamilia de receptori D2 a fost implicată în simptomele pozitive ale schizofreniei, prin observarea faptului că potența clinică a medicamentelor antipsihotice este legată de afinitatea lor pentru subfamilia de receptori D2, nu D1. Cu toate acestea, deoarece receptorii din subfamilia D2 se găsesc atât în regiunile limbice, cât și în cele striatale, blocarea lor are ca rezultat atât reducerea dorită a psihozei, cât și apariția nedorită a efectelor adverse de tip Parkinson. Blocarea receptorilor D2 care inhibă eliberarea de prolactină are ca rezultat creșterea concentrațiilor plasmatice de prolactină.
Recenta clonare și identificare a receptorului D3 a atras interesul. Localizarea sa în zonele limbice sugerează că ar putea juca un rol în funcțiile cognitive și emoționale și astfel să fie o țintă importantă pentru terapia cu medicamente antipsihotice. Această ipoteză este susținută de constatările conform cărora medicamentele antipsihotice despre care se credea anterior că sunt selective pentru receptorii D2 (racloprida și pimozida), precum și medicamentele antipsihotice neselective (flupentixol și clorpromazina) și medicamentul atipic, clozapina, interacționează toate cu receptorii D3. Dacă blocarea receptorilor D3 este implicată în efectele antipsihotice, atunci antagoniștii D3 selectivi ar putea foarte bine să ofere un tratament medicamentos antipsihotic lipsit de efecte adverse motorii și hormonale. În schimb, utilizarea agoniștilor dopaminergici lipsiți de activitatea D3 în boala Parkinson ar fi de așteptat să reducă incidența efectelor adverse de tip psihoză.
Cel mai recent descoperit membru al subfamiliei D2, receptorul D4, atrage, de asemenea, interes din motive similare. De remarcat în mod deosebit sunt rezultatele unui studiu postmortem care a arătat o creștere de 6 ori mai mare a legării receptorului D4 în creierul persoanelor diagnosticate cu schizofrenie, în comparație cu persoanele de control. Clozapina are o afinitate de 10 ori mai mare pentru receptorul D4 decât pentru receptorul D2, iar acest lucru ar putea sta la baza acțiunii sale antipsihotice. Lipsa efectelor adverse extrapiramidale ale clozapinei poate fi legată de faptul că în striatum se găsesc doar niveluri scăzute de receptori D4.
Subfamilia receptorilor D1
Localizare și funcții
Receptorul D1 diferă structural de D2 în mai multe moduri (Fig. 3). Distribuția receptorilor D1 corespunde regiunilor de proiecție ale neuronilor dopaminergici. Astfel, cele mai mari cantități de receptori D, se găsesc în striatum, nucleul accumbens și tuberculul olfactiv. Efectele mediate de receptorii D1 la om nu sunt clare, deși agoniștii D1 produc comportamente de toaletare intensă și de mestecare vacuolă la animalele de laborator.
În mod similar, funcția receptorului D5 recent clonat este necunoscută. Acesta este mai puțin abundent decât receptorul D1 și are o distribuție diferită în creier, găsindu-se în cele mai mari cantități în hipocampus și hipotalamus, cu cantități mai mici în striatum și cortexul frontal.
În mod interesant, în studiile experimentale, efectele mediate de receptorii subfamiliei de receptori D2 depind de stimularea concomitentă a subfamiliei de receptori D1 și, astfel, a fost atribuită o funcție de „abilitare” subfamiliei de receptori D1. Baza neurochimică a acestui efect „favorizant” al receptorului D1 asupra acțiunilor mediate de D2 este neclară, dar nu are legătură cu modificări ale activității adenililciclazei. O consecință a acestei interacțiuni complexe este că, deoarece efectele adverse extrapiramidale pot fi produse atât de antagoniștii D1, cât și de cei D2, eforturile de a reduce incidența acestora prin utilizarea de antagoniști cu mai multă activitate D1 nu au avut succes. În schimb, implicarea receptorilor D1 în controlul motor poate explica de ce agonistul D2, bromocriptina, este mai eficient atunci când este administrat împreună cu levodopa (deoarece dopamina are activitate D1 și D2) în gestionarea simptomelor motorii ale bolii Parkinson.
Receptorii periferici ai dopaminei
Receptorii periferici ai dopaminei mediază o varietate de efecte, inclusiv modificări ale fluxului sanguin, ale ratei de filtrare glomerulară, ale excreției de sodiu, ale eliberării de catecolamine și efecte inotropice asupra inimii.
Localizare și funcții
i. Subfamilia D1
Receptorii D1 au fost localizați pe vasele din patul cerebral, coronarian, renal și mezenteric și din artera splenică. Activarea duce la vasodilatație. De asemenea, au fost evidențiați în diverse locuri din rinichi, inclusiv în medula internă și externă, în glomeruli și în tubulii convoluți proximali, unde activarea lor crește excreția de sodiu și apă. Studii recente de clonare au confirmat faptul că atât subtipurile de receptori D1 și D2 exprimate în creier sunt exprimate și în rinichi.
ii. Subfamilia D2
Receptorii D2 au fost găsiți în inimă, artera mezenterică, rinichi și măduva suprarenală. Receptorii D2 sunt localizați pe terminalele nervoase simpatice și determină vasodilatație prin inhibarea eliberării de noradrenalină. Au fost identificate două populații de receptori D2, dintre care una este considerată a fi aceeași cu receptorul D2 central. ARN-ul mesager pentru receptorul D3 a fost găsit în rinichi, dar confirmarea similitudinilor dintre subfamiliile D2 centrale și periferice așteaptă rezultatele unor studii suplimentare de clonare.
Implicații terapeutice
Dopamina are roluri importante în reglarea cardiovasculară prin efectele sale asupra vaselor de sânge și prin acțiunile sale renale, deși rolul său central în controlul tensiunii arteriale rămâne nerezolvat. Dovezile că dopamina acționează ca un hormon natriuretic intrarenal și că formarea intrarenală de dopamină este defectuoasă în hipertensiunea esențială prezintă un interes deosebit. Acest lucru a dus la căutarea de medicamente care stimulează selectiv receptorii D1 periferici pentru a trata hipertensiunea și insuficiența cardiacă congestivă. Deși acest obiectiv nu a fost încă realizat, utilizarea agoniștilor D1, cum ar fi fenoldopamul, a oferit informații suplimentare cu privire la rolul dopaminei în periferie și a deschis calea pentru dezvoltarea viitoare a medicamentelor.
Concluzie
Ultimul deceniu a adus o multitudine de informații noi despre acțiunile dopaminei în creier și în periferie și a stabilit rolul acesteia în patologii atât de variate precum schizofrenia, boala Parkinson și hipertensiunea arterială esențială. Mai recent, aplicarea tehnicilor de biologie moleculară a dezvăluit existența a cel puțin 5 subtipuri de receptori ai dopaminei care facilitează înțelegerea diversității acțiunilor dopaminei. Scena este acum pregătită pentru dezvoltarea de medicamente selective pentru anumite subtipuri de receptori, care pot fi utilizate pentru a elucida funcția subtipului de receptor și pentru a trata tulburările funcției dopaminei.
CITEȘTE ȘI MAI DEPARTE
Andersen PH, Gingrich JA, Bates MD, Dearry A, Falardeau P, Senogles SE, et al. Subtipuri de receptori ai dopaminei: dincolo de clasificarea D1/D2 . Trends Pharmacol Sci 1990; 11:231-6. Comentariu în: Trends Pharmacol Sci 1990; 11:357.
Kuhar MJ, Ritz MC, Boja JW. Ipoteza dopaminei a proprietăților de întărire a cocainei. Trends Neurosci 1991; 14:299-302.
Lee MR. Dopamine and the kidney: ten years on . Clin Sci 1993;84:357-75.
Sibley DR, Monsma FJ Jr. Molecular biology of dopamine receptors. Trends Pharmacol Sci 1992;13:61-9.