Informațiile din articolele anterioare din această serie pot fi folosite pentru elaborarea schemelor de dozare.
1. Dozarea perfuziei intravenoase și a bolusului intravenos intermitent
Prin perfuzii intravenoase continue și bolusuri intravenoase intermitente sunt modalități comune de administrare a medicamentelor, cum ar fi gentamicina, lignocaină și teofilina. Fig. 1 ilustrează evoluția în timp a concentrației plasmatice a teofilinei administrate intravenos. Administrat sub formă de perfuzie continuă, medicamentul se acumulează până la o concentrație la starea de echilibru (Css) determinată doar de debitul dozei și de clearance-ul (CL) (a se vedea articolul 1 „Clearance” Aust Prescr 1988;11:12-3). Rata dozei de întreținere
pentru a obține o concentrație dorită poate fi calculată dacă clearance-ul este cunoscut.
Ecuația 1
Concentrația dorită (Css) = rata dozei de întreținere / CL
Timp pentru atingerea stării de echilibru este determinat de timpul de înjumătățire (3-5 timpi de înjumătățire, vezi articolul 3 ‘Half-life’ Aust Prescr 1988; 11:57-9). Dacă se administrează doze bolus intermitente la fiecare jumătate de viață (8 ore în acest caz pentru teofilină), jumătate din prima doză este eliminată în primul interval de administrare. Prin urmare, după a doua doză există 1,5 doze în organism și jumătate din această cantitate este eliminată înainte de a treia doză. Medicamentul continuă să se acumuleze odată cu continuarea administrării până când există o doză dublă în organism, moment în care echivalentul unei doze este eliminat la fiecare interval de administrare (timpul de înjumătățire). Concentrația plasmatică se află apoi la starea de echilibru (rata de administrare este egală cu rata de eliminare, unde fiecare reprezintă o doză pe interval de administrare). La starea de echilibru cu un interval de administrare egal cu timpul de înjumătățire:
- concentrația plasmatică fluctuează de două ori pe parcursul intervalului de administrare
- cantitatea de medicament din organism la scurt timp după fiecare doză este echivalentă cu de două ori doza de întreținere
- concentrația plasmatică la starea de echilibru, calculată ca medie pe parcursul intervalului de administrare, este aceeași cu concentrația plasmatică la starea de echilibru pentru o perfuzie continuă la aceeași rată de administrare a dozei (a se vedea Fig. 1).
2. Utilizarea unei doze de încărcare
Efectul unei doze de încărcare înainte de o perfuzie intravenoasă a fost discutat în articolul 2 („Volumul de distribuție” Aust Prescr 1988;11:36-7). Doza de încărcare pentru a obține o concentrație dorită este determinată de volumul de distribuție (VD).
Ecuația 2
Dosă de încărcare = concentrația dorită x VD
Fig. 1
Infuzie intravenoasă sau dozare intermitentă a unui medicament cum ar fi teofilina.
(a) Infuzie intravenoasă continuă cu o rată de dozare de 37,5 mg/oră
(b) Dozare intermitentă în bolus de 300 mg la 8 ore (rata de dozare (doza/intervalul de dozare) este de 37,5 mg/oră)
(c) Ca și pentru (b), dar cu o doză de încărcare de 600 mg, de două ori doza de întreținere
Parametrii utilizați în simulări au fost: CL = 2,6 L/oră, VD = 30 L, t1/2 = 8 ore. La starea de echilibru, concentrația plasmatică medie pe parcursul intervalului de dozare este
la fel ca cea din timpul unei perfuzii continue (14,4 mg/L în acest caz). Intervalul terapeutic pentru teofilină este de 10-20 mg/L (55-110 mmol/L).
Dacă doza de încărcare atinge o concentrație plasmatică a medicamentului egală cu concentrația la starea de echilibru pentru perfuzia de întreținere (vezi ecuația 1), starea de echilibru va fi imediat atinsă și menținută. Dacă doza de încărcare depășește sau nu atinge concentrația de echilibru, va fi nevoie în continuare de 3-5 jumătăți de viață pentru a ajunge la Css (a se vedea articolul 2), dar concentrația inițială va fi mai apropiată de eventuala concentrație de echilibru.
Cu o dozare intermitentă în bolus, figura 1 arată că, în cazul în care intervalul de dozare este egal cu jumătatea de viață a medicamentului, o doză de încărcare de două ori mai mare decât doza de întreținere atinge imediat starea de echilibru. Jumătate din doza de încărcare (o doză de întreținere) este eliminată în primul interval de dozare (un timp de înjumătățire) și este apoi înlocuită cu prima doză de întreținere și așa mai departe.
Utilizarea unei doze de încărcare în bolus poate cauza uneori probleme dacă apar efecte adverse din cauza concentrațiilor plasmatice inițiale ridicate ale medicamentului înainte de apariția redistribuirii. Acesta este cazul, de exemplu, cu lignocaină, unde apare toxicitate la nivelul SNC dacă o doză de încărcare prea mare este administrată prea rapid. În această situație, se poate utiliza o perfuzie de încărcare sau o serie de perfuzii de încărcare pentru a permite ca redistribuirea să aibă loc în timp ce se administrează doza de încărcare. (Un regim obișnuit pentru lignocaină este de a administra o doză intravenoasă inițială de 1 mg/kg, urmată de până la 3 injecții suplimentare în bolus de 0,5 mg/kg la fiecare 8-10 minute, după cum este necesar, și o perfuzie de întreținere de 2 mg/minut.)
Un alt exemplu este digoxina, unde este obișnuit ca doza de încărcare să fie împărțită în 3 părți administrate la intervale de 8 ore. Digoxina se distribuie lent la locul său de acțiune, astfel încât efectul complet al unei doze nu se observă decât după aproximativ 6 ore (vezi articolul 2). Administrarea dozei de încărcare în părți permite observarea efectului complet al fiecărei creșteri înainte de administrarea următoarei, astfel încât poate fi evitată o potențială toxicitate.
3. Efectele variației intervalului de dozare
Până acum am considerat un interval de dozare egal cu timpul de înjumătățire al medicamentului. Fig. 2 prezintă profilul concentrației plasmatice în timp pentru o dozare intravenoasă în bolus o dată pe zi a medicamentelor cu timpi de înjumătățire de 6 ore, 24 de ore și 96 de ore (de 0,25, 1 și 4 ori intervalul de dozare de 24 de ore). Pentru medicamentul cu un timp de înjumătățire de 6 ore (caracteristic teofilinei), concentrația este practic la starea de echilibru la scurt timp după prima doză, dar există o fluctuație mare (94%) pe parcursul intervalului de dozare ((Cmax – Cmin) împărțit la Cmax = 0,94). Medicamentul cu un timp de înjumătățire de 24 de ore (caracteristic amitriptilinei) are nevoie de 3-5 timpi de înjumătățire pentru a ajunge la starea de echilibru, iar fluctuația pe parcursul intervalului de dozare este de 0,5. Pentru medicamentul cu un timp de înjumătățire
de 96 de ore (caracteristic fenobarbitonei), este nevoie de 12-20 de zile (3-5 timpi de înjumătățire) pentru a ajunge la starea de echilibru, iar cu o dozare o dată pe zi (4 doze per timp de înjumătățire), gradul de fluctuație pe intervalul de dozare este mic ((Cmax – Cmin) împărțit la
Cmax = 0,16).
Un interval de dozare de aproximativ un timp de înjumătățire este adecvat pentru medicamentele cu timpi de înjumătățire de aproximativ 8-24 de ore, permițând o dozare o dată, de două sau de trei ori pe zi. De obicei, nu este practicabilă administrarea mai frecventă a medicamentelor cu timpul de înjumătățire mai scurt. Dacă un astfel de medicament are un indice terapeutic mare, astfel încât un grad mare de fluctuație pe parcursul intervalului de administrare nu duce la toxicitate din cauza concentrațiilor maxime ridicate (de exemplu, multe antibiotice și medicamente beta-blocante), acesta poate fi administrat la intervale mai mari decât timpul de înjumătățire. De exemplu, profilul concentrației plasmatice în timp prezentat în Fig. 2A este similar cu cel al gentamicinei atunci când se administrează doze intravenoase la 8 ore (timpul de înjumătățire este de 1-2 ore).
Fig. 2
Profilele timpului de concentrație plasmatică pentru medicamente cu timpi de înjumătățire de 6, 24 sau 96 de ore administrate o dată pe zi
(A) Timpul de înjumătățire este de 6 ore (de exemplu, teofilina)
(B) Timpul de înjumătățire este de 24 de ore (de exemplu, amitriptilina)
(C) Timpul de înjumătățire este de 96 de ore (de exemplu, fenobarbitona)
Vezi textul pentru explicații.
În schimb, dacă medicamentul are un indice terapeutic scăzut și concentrațiile plasmatice trebuie menținute într-un interval terapeutic îngust (de ex. teofilina cu un interval terapeutic de 10-20 mg/L (55-110 mmol/L)), va fi necesară utilizarea unei formulări cu eliberare prelungită.
Dacă medicamentul are un timp de înjumătățire foarte lung (de exemplu, fenobarbitona cu un timp de înjumătățire de 4 zile), administrarea o dată pe zi poate fi în continuare adecvată și convenabilă. Fluctuația pe parcursul intervalului de administrare va fi mică, dar trebuie reținut că va fi nevoie totuși de 3-5 timpi de înjumătățire (12-20 de zile în acest exemplu) pentru a ajunge la starea de echilibru. Ar putea fi utilizată o doză de încărcare, dar este posibil să nu fie fezabilă dacă apare toleranța la efectele adverse pe măsură ce medicamentul se acumulează treptat până la starea de echilibru. De exemplu, din ecuația 2, doza de încărcare a fenobarbitonei pentru a ajunge la o concentrație plasmatică de 30 mg/L (la mijlocul intervalului terapeutic pentru activitatea anticonvulsivantă) ar fi de aproximativ 1,5 g – o doză letală pentru un individ netolerant
(doza de încărcare = C x VD = 30 mg/L x 50 L).
Fig. 3
Efectul ratei de absorbție și al biodisponibilității asupra profilului timpului concentrației plasmatice. Exemplul este caracteristic teofilinei la copii, care metabolizează medicamentul mai rapid decât adulții. Observați efectul preparatului cu eliberare susținută în reducerea gradului de fluctuație pe parcursul intervalului de dozare și permite o dozare la 12 ore pentru un medicament cu un timp de înjumătățire scurt și un indice terapeutic îngust (interval terapeutic 10-20 mg/L (55-110 mmol/L)). Ka este constanta vitezei de absorbție (o măsură a vitezei de absorbție în același mod în care constanta vitezei de eliminare este o măsură a vitezei de eliminare).
Parametrii utilizați în simulări au fost:
Rata de dozare = 13 mg/kg/12 ore (1,08 mg/kg/oră),
VD = 0.5 L/kg, t1/2 = 4 ore, CL = 0,086 L/oră/kg,
F = 1
(a) absorbție instantanee (dozare intravenoasă în bolus)
(b) ka = 1,5/oră similar cu o formulare orală cu absorbție rapidă
(c) ka = 0,15/oră similar cu o formulare cu eliberare prelungită
(d) ca pentru (c), cu excepția faptului că biodisponibilitatea (F) = 0.5
Din ecuația 3:
pentru (a), (b) și (c), Css este de 12,6 mg/L și
pentru (d), Css este de 6,3 mg/L datorită biodisponibilității reduse 
4. Dozarea orală
Principiile care se aplică dozării intravenoase intermitente se aplică și la dozarea orală cu două diferențe (Fig. 3):
- absorbția mai lentă a dozelor orale „netezește” profilul concentrației plasmatice, astfel încât fluctuația pe parcursul intervalului de dozare este mai mică decât în cazul dozării intravenoase în bolus. Acest efect de netezire este exagerat în cazul formulărilor cu eliberare prelungită (a se vedea articolul 3 și Fig. 3), permițând administrarea mai puțin frecventă a medicamentelor cu o durată de înjumătățire scurtă.
- doza care ajunge în circulația sistemică este influențată de biodisponibilitate, astfel încât la starea de echilibru
ecuația 3
Concentrația dorită (Css) = F x rata dozei orale / CL
unde F este biodisponibilitatea (comparați cu ecuația 1 și consultați articolul 5 „Biodisponibilitatea și clearance-ul de primă trecere” Aust Prescr 1991;14:14-6). Atunci, relația dintre debitele dozelor orale și intravenoase pentru a obține același Css (combinând ecuațiile 1 și 3) este
equation 4
Debitul dozei orale = debitul dozei intravenoase / F
De exemplu, biodisponibilitatea orală a teofilinei este aproape completă (F = 1), astfel încât debitele dozelor orale și intravenoase sunt aproximativ aceleași. Morfina are o biodisponibilitate orală de aproximativ 0,2 din cauza metabolismului extensiv de primă trecere, astfel încât, pentru a obține concentrații plasmatice și efecte clinice similare, ratele dozelor orale trebuie să fie de aproximativ 5 ori mai mari decât ratele dozelor intravenoase (rata dozei intravenoase/0,2).
De asemenea, trebuie luate în considerare și alte căi de administrare și forme speciale de dozare. Dozarea parenterală pe cale intramusculară sau subcutanată va da profile de absorbție similare cu cele observate în cazul administrării orale. Absorbția pe cale intramusculară poate fi foarte lentă pentru unele medicamente, cum ar fi fenitoina și diazepamul, și poate fi neregulată dacă fluxul sanguin tisular este perturbat, ca în cazul șocului. Formulările parenterale cu eliberare prelungită, de exemplu a medicamentelor antipsihotice, sunt utilizate pentru a asigura o absorbție lentă (dar uneori variabilă) pe parcursul a săptămâni sau luni de la o injecție intramusculară de depozit, permițând o dozare puțin frecventă și asigurând complianța.
Administrarea cutanată a medicamentelor, cum ar fi trinitratul de gliceril sau estrogenii, evită metabolismul de prim pasaj și asigură o rată de absorbție lentă impusă de viteza de transfer prin piele sau de viteza de eliberare a formulării plasturelui.
5. Rezumat
Doza de încărcare intravenoasă este determinată de volumul de distribuție:
Doza de încărcare = concentrația dorită x VD
Rata dozei de întreținere orală este determinată de clearance-ul și biodisponibilitatea și de concentrația plasmatică la starea de echilibru dorită:
Maintenance dose rate = CL x Css / F
The time to reach steady state is determined by the elimination half-life:
Time to steady state = 3-5 half-lives
The degree of plasma concentration fluctuation over the dosing interval is determined by:
- the half-life
- the absorption rate
- the dosing interval