Producția hemoglobinei
În figura 116-7 sunt observate modificările de dezvoltare în producția diferitelor hemoglobine. Înainte de începerea formării altor lanțuri, lanțurile de globină nepereche pot forma tetrameri, ceea ce determină prezența ε4.120 Aproape imediat după aceea, începe producția lanțului α și a lanțului ζ și se formează hemoglobinele Gower 1 (ζ2-ε2), Gower 2 (α2-ε2) și Portland I (ζ2-γ2).121 La 5 până la 6 săptămâni de gestație, hemoglobinele Gower 1 și Gower 2 constituie 42% și, respectiv, 24% din hemoglobina totală, restul fiind reprezentat de hemoglobina fetală (α2-γ2). Până la 14-16 săptămâni, hemoglobina F constituie 50% din hemoglobina totală, iar până la 20 de săptămâni, formează peste 90% din hemoglobină.122,123 Se găsesc cantități mici de hemoglobină A (α2-β2), începând cu 6-8 săptămâni de gestație. Creșterea producției de lanț β care are loc între 12 și 20 de săptămâni de gestație explică creșterea bruscă a cantității de hemoglobină A găsită la sfârșitul primului trimestru de sarcină. Tetrameri ai lanțurilor γ (γ4, sau hemoglobina Barts) și ai lanțurilor β (β4, sau hemoglobina H) pot fi găsiți în condițiile în care sinteza lanțurilor α este afectată sau absentă, cum ar fi sindroamele de α-talasemie.
Hemoglobina fetală este ușor de distins imunologic și biochimic de hemoglobina adultă. Cea mai semnificativă caracteristică fiziologică a hemoglobinei fetale este interacțiunea redusă cu 2,3-difosfogliceratul (2,3-DPG). 2,3-DPG se leagă de deoxihemoglobină într-o cavitate dintre lanțurile β și stabilizează forma deoxi a hemoglobinei, ceea ce duce la o afinitate redusă a hemoglobinei pentru oxigen. 2,3-DPG se leagă mai puțin eficient de lanțurile γ-globinei, din cauza secvenței diferite de aminoacizi din lanțul non-α. În consecință, 2,3-DPG nu reduce afinitatea pentru oxigen a hemoglobinei F la fel de mult ca pe cea a hemoglobinei A.
Există și alte diferențe în ceea ce privește proprietățile fizice între hemoglobina fetală și cea adultă. Hemoglobina F este mai solubilă în tampoane puternice de fosfat decât hemoglobina A.101 Hemoglobina F este oxidată în metemoglobină mai ușor decât hemoglobina A și are o afinitate pentru oxigen considerabil mai mare decât hemoglobina adultă, ca urmare a diferențelor de legare la 2,3-DPG. Hemoglobina fetală este rezistentă la eluția acidă, ceea ce permite diferențierea celulelor care conțin hemoglobină fetală de cele care conțin hemoglobină A.101
Căștile γ totale din sângele fătului și al nou-născutului cuprind 70% până la 80% din lanțurile Gγ. Această fracție scade la aproximativ 40% până la vârsta de 5 luni. Această diferență unică în producția de lanțuri Gγ întâlnită la făt ajută la distingerea hematopoiezei fetale de cea întâlnită mai târziu în viață. În condiții de stres, sugarul mai mare și adultul revin la această formă intrauterină a structurii hemoglobinei fetale. Acest lucru se întâmplă adesea în stările leucemice la copii și adulți, dar și în alte afecțiuni.124,125 Întârzierea trecerii de la hemoglobina F la hemoglobina A a fost observată în condiții de hipoxie maternă,126 la sugarii mici pentru vârsta lor gestațională,127 și la sugarii mamelor diabetice.128,129 Nivelurile ridicate de hemoglobină fetală pot avea efecte protectoare în unele stări de boală, iar multe cercetări au fost dedicate identificării tranziției hemoglobinei fetale la hemoglobina adultă, pentru a „porni” expresia genei γ-globinei și a crește producția de hemoglobină fetală.130 Printre regulatorii implicați în producția de hemoglobină F se numără limfomul/leucemia cu celule B 11A, proteina protooncogenă a mieloblastozei și factorul asemănător lui Krüppel 1. În plus, microARN-urile 15a și 16-1 joacă un rol în reglarea genelor.
Descreșterea postnatală a producției de hemoglobină fetală și a distribuției intercelulare a hemoglobinelor fetale și adulte a fost examinată pe larg în timpul primelor câteva luni de viață. Imediat după naștere, există o scurtă creștere a concentrației de hemoglobină F, urmată de un declin constant (figura 116-8). Studiile privind distribuția intercelulară a hemoglobinei F, folosind tehnica relativ insensibilă de eluție acidă, au arătat că, în timpul primelor câteva luni de viață, distribuția hemoglobinei F este destul de eterogenă. La 3 luni, distribuția hemoglobinei F devine bimodală, cu populații de celule care conțin hemoglobină F rezistentă la acid și populații de celule adulte „fantomă”. Aceste observații au sugerat că celulele fetale care conțin hemoglobină fetală sunt înlocuite de o populație de celule care conțin hemoglobină adultă în timpul perioadei postnatale timpurii.
Se produc schimbări profunde în ratele de producere a globulelor roșii imediat înainte de naștere și în timpul primelor câteva luni după naștere. Pe baza greutății corporale, producția de globule roșii în timpul ultimelor luni de gestație este semnificativ mai mare în comparație cu cea din viața adultă. Imediat după naștere, eritropoieza este redusă considerabil, probabil ca o adaptare la mediul extrauterin, iar producția de globule roșii are loc la un nivel scăzut în primele câteva săptămâni de viață. Studiile privind sinteza lanțului globinic arată clar că există un declin constant și liniar al sintezei lanțului γ în timpul perioadei de eritropoieză neonatală redusă. Eritrocitele nou sintetizate care apar în circulație atunci când se reia eritropoieza conțin predominant hemoglobină de adult. Aceste observații pot explica platoul scurt al proporției de hemoglobină fetală (dar nu și nivelurile absolute) după naștere și apariția celulelor care conțin predominant hemoglobină adultă în a doua și a treia lună de viață. Aceste constatări, împreună cu rezultatele analizelor privind distribuția intercelulară a hemoglobinei fetale și adulte prin metode imunologice sensibile, sugerează, deși nu dovedesc, că tranziția de la producția de hemoglobină fetală la cea adultă are loc în aceeași populație de eritrocite. Această concluzie este, de asemenea, în concordanță cu modelele de producere a lanțului fetal și a lanțului β în coloniile de globule roșii cultivate din sânge neonatal.131
Studiile arată că tipul lanțurilor de globină produse în diferite stadii de dezvoltare nu sunt strâns legate de locul de eritropoieză. Se pare că lanțurile ζ și ε sunt sintetizate atât în liniile celulare primitive, cât și în cele definitive. Mai mult, trecerea de la producția lanțului γ la cea a lanțului β are loc în mod sincron în ficat și măduva osoasă în timpul ultimelor etape ale dezvoltării fetale. Tranziția de la sinteza lanțurilor γ la sinteza lanțurilor β este cel mai strâns legată de vârsta postconcepțională și nu de vârsta cronologică.124 Astfel, prematurii continuă să sintetizeze cantități relativ mari de lanțuri γ (și hemoglobină fetală) până la 40 de săptămâni de gestație.