Second-Generation NS3-4A Protease Inhibitor and First-Generation Nucleoside Polymerase Inhibitor for Chronic Hepatitis C: Simeprevir and Sofosbuvir-The New Standard of Care, 2014
Simeprevir, un inhibitor de protează de a doua generație pentru genotipul 1 al VHC, a fost aprobat în noiembrie 2013, iar inhibitorul de polimerază nucleozidică pangenotipică sofosbuvir a fost aprobat la scurt timp după aceea, în decembrie 2013.
Simeprevirul (SMV) cu activitate antivirală împotriva genotipului 1 al VHC (1b > 1a) are proprietăți farmacocinetice îmbunătățite în comparație cu cele ale inhibitorilor de protează de primă generație și, prin urmare, poate fi administrat o dată pe zi. Ca și inhibitorii de protează de primă generație, SMV trebuie administrat împreună cu PEG IFN/RBV și trebuie administrat cu alimente. Aproximativ o treime dintre pacienții cu VHC genotipul 1a prezintă un polimorfism NS3, Q80K, care îi face refractari la activitatea antivirală a SMV; dacă se ia în considerare terapia cu SMV, se recomandă testarea Q80K și, dacă este pozitivă, ar trebui să descurajeze utilizarea SMV.
În două studii clinice de fază III în rândul subiecților cu hepatită cronică C care nu au primit tratament (QUEST-1 și QUEST 2), SMV 150 mg pe zi plus PEG IFN/RBV timp de 12 săptămâni, urmat de alte 12 săptămâni de PEG IFN/RBV, a produs o RVS la 80% (comparativ cu 50% dintre subiecții de control tratați cu PEG IFN/RBV). La subiecții cu genotipul 1a și o variantă Q80K, terapia cu triplu medicament SMV nu a fost mai eficientă decât PEG IFN/RBV, iar eficacitatea terapiei cu triplu medicament pe bază de SMV a fost redusă la 58% la subiecții cu ciroză. Studiile de fază III au inclus terapia ghidată de răspuns (dacă ARN VHC < 25 UI/mL în săptămâna 4 și nedetectabil în săptămâna 12, cursul tratamentului se putea încheia în săptămâna 24; dacă aceste repere nu erau îndeplinite , tratamentul era prelungit la 48 de săptămâni); cu toate acestea, la cei 8% dintre subiecții studiului care nu au reușit să îndeplinească reperele terapiei ghidate de răspuns pentru terapia scurtată, doar 25% au înregistrat o RVS. Prin urmare, terapia ghidată de răspuns nu este recomandată pentru SMV. Eficacitatea triplei terapii medicamentoase pe bază de SMV este similară în cazul recidivelor anterioare cu cea a terapiei pe bază de IFN, obținându-se (în cadrul studiului PROMISE de fază III) o RVS la 79% (comparativ cu 37% într-un grup de control tratat cu PEG IFN/RBV). Studiile de fază III nu au inclus non-receptorii cu experiență de tratament, dar, pe baza studiilor de fază II, terapia triplă pe bază de SMV a fost aprobată pentru respondenții parțiali și respondenții nuli, pentru toți aceștia fiind recomandate 48 de săptămâni complete de terapie (12 săptămâni de SMV cu PEG IFN/RBV, urmate de 36 de săptămâni de PEG IFN/RBV); în aceste studii de fază II, s-a obținut o RVS la 85% dintre recidiviștii anteriori, 70% dintre respondenții parțiali anteriori și 45% dintre respondenții nuli anteriori. Aceste abordări terapeutice se aplică pacienților cu orice stadiu de fibroză, inclusiv celor cu ciroză. Dacă până în săptămâna 4 nu se atinge o etapă de supresie a ARN VHC mai mică sau egală cu 25 UI/mL, continuarea tratamentului este inutilă, iar terapia trebuie întreruptă; dacă ARN VHC nu este suprimat la mai puțin sau egal cu 25 UI/mL în săptămâna 12 sau 24 (moment în care SMV a fost finalizat), PEG IFN/RBV trebuie întreruptă pentru inutilitate. La pacienții de culoare, tratamentul cu SMV este cu aproximativ 10% mai puțin eficient în obținerea unei RVS decât la pacienții de culoare albă. SMV este metabolizat în ficat de către citocromul P450 3A (CYP 3A); prin urmare, administrarea concomitentă de SMV împreună cu inductori sau inhibitori ai CYP 3A poate amplifica sau reduce expunerea la SMV; de aceea, informațiile de prescriere și/sau site-ul www.hep-druginteractions.org trebuie consultate înainte de prescrierea SMV. În plus față de reacțiile adverse ale PEG IFN/RBV, tratamentul pe bază de SMV a fost asociat cu fotosensibilitate, erupții cutanate și hiperbilirubinemie ușoară (Janssen Therapeutics, Titusville, New Jersey, noiembrie 2013). 463a-463e
Sofosbuvir (SOF) a fost primul agent antiviral direct neinhibitor de protează care a fost aprobat. SOF este un inhibitor al polimerazei nucleozidice uridinice cu unul dintre cele mai bune profiluri dintre noii agenți antivirali orali pentru hepatita C în curs de dezvoltare. Este foarte puternic, are o barieră ridicată la rezistență și activitate pangenotipică, este foarte bine tolerat, cu puține evenimente adverse, necesită o singură administrare orală o singură dată pe zi și pare să fie relativ lipsit de interacțiuni medicamentoase majore.463f,463g În studiile clinice, SOF a fost studiat la toate genotipurile (de la 1 la 6); la subiecții naivi de tratament și la subiecții care au răspuns anterior la tratamentul pe bază de PEG IFN; la subiecții care nu au răspuns anterior la TVR și BOC, cu PEG IFN/RBV sau în regimuri fără IFN; în asociere cu RBV sau cu inhibitori NS5A; și pentru perioade de tratament de la 8-12 săptămâni până la 24 de săptămâni.464-466
Într-un studiu de fază III, fără IFN, cu SOF plus RBV – la pacienții cu genotipurile 2 și 3 care erau intoleranți la IFN, neeligibili sau care nu doreau (55% IL28B non-CC; 16% cirotici) – 78% au obținut RVS (93% genotip 2, 61% genotip 3) față de 0% la cei care au primit placebo.466 În mod similar, în rândul pacienților care nu au răspuns anterior la PEG IFN/RBV cu genotipurile 2 și 3, tratați cu SOF/RBV în regim deschis (fără IFN) timp de 12 sau 16 săptămâni, 50% (86% genotip 2, 30% genotip 3) și, respectiv, 73% (94% genotip 2, 62% genotip 3) au înregistrat RVS.466 În studiile de fază III, în rândul pacienților cu genotipurile 1 și 4 până la 6, SOF deschis plus PEG IFN/RBV timp de 12 săptămâni a produs RVS de 90% (comparativ cu 60% la subiecții de control istoric); 89% la genotipul 1; și 97% la genotipurile 4 până la 6 (studiul NEUTRINO).465 La subiecții naivi de tratament cu genotipurile 2 și 3, RVS a avut loc la 67% dintre pacienții tratați fie cu SOF și RBV timp de 12 săptămâni, fie cu PEG IFN/RBV timp de 24 de săptămâni; din nou, RVS a fost mai frecventă la subiecții care au primit SOF/RBV cu genotipul 2 (97%) decât la cei cu genotipul 3 (56%) (studiul FISSION).465 Studiile exploratorii ale combinațiilor fără IFN de SOF plus inhibitori NS5A au produs RVS de aproape 100 % atât la subiecții naivi de tratament, cât și la subiecții cu răspuns nul anterior cu genotipurile 1, 2 și 3, după durate de tratament atât de scurte, de 12 săptămâni (ledipasvir) și 24 de săptămâni (daclatasvir). Se preconizează că până la sfârșitul anului 2014 va fi aprobat un comprimat combinat cu doză fixă care conține 400 mg de SOF plus 90 mg de ledipasvir, care va fi utilizat cu sau fără RBV timp de 8 săptămâni (persoane naive de tratament, necirrotice) până la 12 săptămâni (persoane cu experiență de tratament, cirotice) (studiile LONESTAR, ION-1, ION-2, ION-3).466a-466d
SOF a fost aprobat pentru tratamentul combinat al hepatitei cronice C cu infecții cu genotipurile 1, 2, 3 și 4, inclusiv al celor cu HCC în așteptarea transplantului hepatic și al celor cu coinfecție VHC/HIV-1, la care eficacitatea este comparabilă cu cea a pacienților cu monoinfecție cu VHC. Doza de SOF este de 400 mg pe cale orală în fiecare zi, iar regimurile de asociere sunt enumerate în tabelul 119-9. Detalii suplimentare sunt furnizate în Informații pentru prescriere, Gilead, Foster City, CA, decembrie 2013 (www.gilead.com/~/media/Files/pdfs/medicines/liver-disease/sovaldi/sovaldi_pi.pdf). Deoarece dezvoltarea medicamentelor antivirale a progresat într-un ritm atât de rapid, AASLD și Societatea Americană de Boli Infecțioase au colaborat pentru a actualiza recomandările consensuale de tratament (www.hcvguidelines.org).
În comparație cu tratamentul pe bază de SOF pentru genotipul 1, SMV are o probabilitate cu aproximativ 10% mai mică de a produce o RVS și o probabilitate mai mare de a provoca efecte adverse. În plus, tratamentul cu SMV necesită testarea inițială Q80K la pacienții cu genotip 1a și un tratament suplimentar de 12 săptămâni (pentru pacienții naivi la tratament și recidiviști anteriori) până la 36 de săptămâni (pentru pacienții care nu au răspuns anterior) de tratament PEG IFN/RBV după tratamentul inițial de 12 săptămâni cu triplu medicament, care nu este necesar după cele 12 săptămâni inițiale de tratament triplu medicament pe bază de SOF. Aceste observații reduc atractivitatea SMV și favorizează SOF. Cu toate acestea, pentru cei care nu au răspuns anterior la terapia PEG IFN/RBV, combinația fără IFN de SOF zilnic (400 mg) plus SMV (90 mg) plus RBV (1000 până la 1200 mg în funcție de greutatea <75 kg sau ≥75 kg) timp de 12 săptămâni este superioară oricărui alt regim disponibil și a fost sugerată ca tratament de elecție (www.hcvguidelines.org). În general, sunt preferate regimurile bazate pe SOF. Pe scurt, pacienții naivi de tratament și recidiviștii anteriori cu genotipurile 1 și 4 sunt tratați cu SOF împreună cu PEG IFN/RBV, în timp ce la pacienții cu genotipurile 2 și 3, tratamentul de primă linie este fără PEG IFN, constând în SOF și RBV timp de 12 săptămâni (genotip 2) sau 24 de săptămâni (genotip 3). Pentru pacienții cu experiență de tratament cu un răspuns parțial sau nul anterior, combinația SMV, SOF și RBV timp de 12 săptămâni este considerată tratament de primă linie pentru genotipul 1 în cazul pacienților care nu au răspuns anterior la PEG IFN/RBV; SOF cu PEG IFN/RBV timp de 12 săptămâni este recomandată pentru pacienții care nu au răspuns anterior la BOC și TVR cu genotipul 1 și pentru pacienții care nu au răspuns anterior la PEG IFN/RBV cu genotipul 4; iar SOF cu RBV este tratament de primă linie pentru genotipul 2 (12 săptămâni) și 3 (24 de săptămâni). Recomandările actuale pentru terapia antivirală a hepatitei C sunt rezumate în tabelul 119-9.
.