Modafinil Add-On în tratamentul depresiei bipolare

Modafinil este un compus nou aprobat pentru prima dată ca agent de promovare a stării de veghe în narcolepsie și ulterior s-a dovedit a fi sigur și eficient în mai multe studii controlate privind tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD). Mecanismul biochimic al modafinilului este diferit de cel al tratamentelor farmacologice obișnuite ale ADHD, cum ar fi amfetamina, care eliberează dopamină. Deși nu există studii care să demonstreze că modafinilul este superior amfetaminei sau metilfenidatului în ADHD sau narcolepsie, modafinilul pare să aibă un potențial de abuz scăzut în studiile pe animale și la om și, prin urmare, este mai convenabil atât pentru clinicianul individual, cât și pentru sistemul de furnizare a asistenței medicale. Utilizări suplimentare ale modafinilului bazate pe proprietățile sale stimulante au fost explorate în mai multe diagnostice suplimentare.

Depresia bipolară este un domeniu de cercetare de mare prioritate din cauza datelor care arată că pacienții bipolari își petrec o mare parte din viață în depresii semnificative din punct de vedere clinic și că tratamentele actuale sunt inadecvate pentru gestionarea acestor depresii bipolare. Un studiu recent realizat de Sachs et al. (1) în cadrul programului STEP-BD (Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder) a constatat că tratamentul cu sertralină sau bupropion ca adaos la un stabilizator al dispoziției nu a avut niciun beneficiu în tratamentul depresiei bipolare. În acest număr al revistei, Frye et al. raportează acum un studiu multicentric privind modafinilul în depresia bipolară. Studiul a repartizat în mod aleatoriu 85 de pacienți cu tulburare bipolară și depresie semnificativă din punct de vedere clinic în ciuda tratamentului în curs cu stabilizatori ai dispoziției. Patruzeci și patru la sută dintre pacienții care au fost desemnați să primească adaos de modafinil au răspuns în cele 6 săptămâni ale studiului și doar 23% dintre cei care au primit adaos de placebo au răspuns, o diferență semnificativă.

Studiile anterioare nu au constatat că modafinilul este eficient în depresia unipolară (2) . Este tentant să credem că acest lucru poate reflecta o prevalență mai mare a retardului psihomotor în depresia bipolară, care, prin urmare, este mai receptivă la modafinil. Cu toate acestea, măsurile de oboseală și de somnolență nu au fost diferite după tratamentul cu modafinil și placebo în studiul lui Frye și asociații.

Comutarea maniacă nu a fost mai frecventă cu modafinil decât cu placebo. Cu toate acestea, doza zilnică medie de modafinil a fost de numai 174 mg (maxim, 200 mg), iar studiile în narcolepsie și ADHD au folosit uneori doze mult mai mari. Pacienții cu antecedente de manie indusă de stimulente au fost excluși din studiul lui Frye et al. Riscul de manie în utilizarea clinică a modafinilului pentru depresia bipolară trebuie evaluat pe baza antecedentelor pacientului, în special dacă este necesară o titrare a dozei peste 200 mg.

Peste jumătate dintre pacienții din studiu luau, de asemenea, un antidepresiv. În timp ce studiul Sachs et al. a sugerat că unele antidepresive ajută puțin depresia bipolară (1) , alte antidepresive care nu au fost incluse în studiul Sachs et al. s-au dovedit a fi eficiente în depresia bipolară, în special antidepresivele cu mai multe proprietăți de inhibare a recaptării noradrenalinei (3) . Efectele terapeutice ale antidepresivelor în depresia bipolară se dezvoltă în timp și nu este clar în articolul lui Frye et al. câți pacienți care au primit antidepresive au luat aceste medicamente pentru o perioadă lungă de timp sau dacă au început să le ia doar cu 2 săptămâni înainte de studiu.

Rata de răspuns a pacienților din studiul de față la modafinil a fost de 44%, ceea ce, subliniază autorii, este similar cu ratele de răspuns din mai multe studii anterioare privind tratamentul antidepresiv al depresiei bipolare (4) . Mai mult de jumătate dintre pacienții lui Frye et al. luau deja antidepresive și un stabilizator al dispoziției. Rata de răspuns de aproximativ 23% nu a fost diferită pentru cei care au primit antidepresive plus placebo și cei care au primit doar placebo. Acest lucru ar putea sugera că grupul de pacienți de față a reprezentat eșecuri cu antidepresive, dar rata este similară cu rata de răspuns de aproximativ 23% din studiul lui Sachs et al. (1) pentru pacienții cu depresie bipolară tratați cu placebo sau cu bupropion sau paroxetină. În mod clar, există multe diferențe între grupurile de pacienți care îndeplinesc criteriile pentru diagnosticul de depresie bipolară.

Studiul de față a fost dublu-orb, dar toți participanții, atât medicii, cât și pacienții, știau că este vorba despre un studiu al unui nou medicament cu proprietăți asemănătoare stimulentelor. Este probabil ca pacienții adecvați referiți la acest studiu să fi simțit, atât ei înșiși, cât și medicii lor, că au nevoie de un compus de tip stimulant, poate din cauza oboselii, a apatiei sau a întârzierii psihomotorii. Pacienții cu agitație proeminentă sau insomnie ar fi mai puțin probabil să fie trimiși sau să consimtă să participe la un studiu în care ar putea primi un stimulent. Acest lucru ar putea fi parțial responsabil pentru rezultatele pozitive.

Adesea, studiile mici inițiate de cercetători cu privire la compuși noi găsesc rezultate pozitive, dar studiile mai mari nu reușesc să le confirme. Este destul de standard să se comenteze după un mic studiu pozitiv că acesta ar trebui să fie confirmat într-un studiu mult mai mare. Este posibil ca aceasta să nu fie o regulă universală, deoarece într-un studiu mai mare cercetătorii ar putea pierde motivația de a alege un subgrup adecvat care ar putea răspunde la compusul testat. Este plauzibil din punct de vedere biologic că modafinilul ar putea fi util în unele cazuri de depresie bipolară, iar rezultatele prezente la 85 de pacienți susțin această posibilitate. Un studiu de poate 300 de pacienți ar putea solicita capacitățile de recrutare ale centrelor participante și le-ar putea determina să fie mai puțin discriminatorii în alegerea pacienților. Această strategie ar putea să nu ducă la cunoștințe suplimentare definitive cu privire la utilitatea modafinilului pentru unii pacienți cu depresie bipolară.

Înseamnă studiul de față că modafinilul este tratamentul de elecție pentru toți pacienții bipolari cu depresie? Ar trebui să evităm să presupunem că un beneficiu statistic al unui tratament pentru depresia bipolară ca entitate diagnostică este relevant pentru fiecare pacient cu această afecțiune eterogenă. Pacienții din studiul de față luau cu toții stabilizatori ai dispoziției. Începerea unui stabilizator al dispoziției ar fi prima alegere pentru orice pacient care nu este tratat astfel. Mulți dintre pacienții lui Frye et al. luau un singur stabilizator al dispoziției, iar Young et al. (5) au arătat că adăugarea unui al doilea stabilizator al dispoziției poate fi adesea eficientă la pacienții care au o recidivă depresivă a tulburării bipolare în timp ce iau un stabilizator al dispoziției. Având în vedere că modafinilul este un tratament costisitor, este foarte posibil să existe pacienți cu depresie bipolară pentru care tratamentul adecvat ar fi un inhibitor al recaptării care este eficient și asupra noradrenalinei, cum ar fi venlafaxina (3) .

Au existat unele studii preclinice ale unor potențiale tratamente care induc starea de veghe și care acționează din punct de vedere biochimic prin inhibarea receptorului H 3 al histaminei din creier. Cu toate acestea, modafinilul are efecte comportamentale chiar și la șoarecii al căror receptor H 3 este eliminat genetic (6) . Este posibil ca modafinilul să acționeze asupra sistemului de hipocretină (7) , un sistem unic de neurotransmițători peptidici care este anormal în narcolepsie, dar este puțin probabil să fie un actor-cheie în mecanismul biochimic al depresiei bipolare. Prin urmare, ne putem gândi la modafinil ca la un tratament nespecific sau simptomatic al depresiei bipolare. Studii recente au constatat că tratamente atât de diverse precum ketamina (8) , un anestezic care antagonizează receptorii acidului N -metil- d -aspartic, pe de o parte, și exercițiile fizice (9) , pe de altă parte, sunt utile în depresie. S-ar putea ca un mod de gândire simptomatic, mai degrabă decât unul legat de ipoteze, să fie cel mai bun mod în care un clinician poate ajuta un pacient cu depresie bipolară.

.