Câteva boli rare îi atrag pe cercetători și nu-i mai lasă să plece, iar afecțiunea osoasă neobișnuită numită fibrodisplazie osifiantă progresivă (FOP) l-a prins de mult timp în cârlig pe Aris Economides. „În momentul în care o experimentezi, este imposibil să faci un pas înapoi și să o uiți”, spune geneticianul funcțional care conduce programul de boli ale scheletului la Regeneron Pharmaceuticals din Tarrytown, New York. „Este devastator în cel mai profund mod.”
Cele câteva mii de persoane cu FOP din întreaga lume trăiesc cu o incertitudine istovitoare: Unii dintre mușchii lor sau alte țesuturi moi se transformă periodic, și brusc, în os nou care le imobilizează permanent părți ale corpului. Articulații precum coatele sau gleznele pot îngheța pe loc; mișcarea maxilarului poate fi împiedicată și cutia toracică fixată, ceea ce face ca mâncatul sau chiar respirația să fie dificilă.
La douăzeci de ani după ce a dat prima dată peste FOP, Economides și colegii săi raportează astăzi că mutația genetică împărtășită de 97% dintre persoanele cu această boală poate declanșa simptomele acesteia într-un mod diferit de cum se presupunea – printr-o singură moleculă care nu fusese privită anterior ca fiind suspectă. Și, din pură întâmplare, Regeneron avea în congelatoare un tratament pentru această țintă specială. Compania a testat această potențială terapie, un tip de proteină cunoscut sub numele de anticorp monoclonal, pe șoareci cu propria lor formă de FOP și iată că aceștia au încetat să mai crească os nou nedorit.
Dacă anticorpul va funcționa la oameni rămâne incert. Regeneron continuă să îl testeze și speră să avanseze la studii clinice atunci când va fi gata. Cercetătorii care studiază această afecțiune salută noua perspectivă a companiei. „Am fost foarte surprinsă” de faptul că gena defectuoasă se comportă în acest fel, spune Eileen Shore de la Universitatea din Pennsylvania, genetician și biolog celular și molecular care a contribuit la descoperirea genei FOP în 2006 (Science, 28 aprilie 2006, p. 514). „Toată lumea pe care o cunosc și cu care am vorbit este surprinsă.”
Economides a aflat pentru prima dată despre FOP în 1996, imediat după ce a terminat o bursă postdoctorală la Regeneron, pe atunci o tânără companie biotehnologică axată pe afecțiuni neurologice. Cercetătorii de acolo studiau o proteină la animale și și-au dat seama că aceasta ar putea opri acumularea de os, ceea ce i-a determinat să afle despre FOP. Deși acea proteină nu a evoluat către un medicament, Economides a fost impresionat de o fotografie pe care a văzut-o din întâmplare cu Harry Eastlack, un pacient cu FOP care și-a donat scheletul, cu numeroasele sale straturi suplimentare de creștere osoasă, Muzeului Mütter din Philadelphia, Pennsylvania. Economides a întâlnit câteva persoane cu FOP, iar poveștile lor au rămas cu el, deși a lăsat temporar în urmă cercetarea FOP.
În 2006, cercetătorii au descoperit defectul genetic din spatele FOP: o versiune mutantă a genei ACVR1, care la pacienți produce o formă hiperactivă a unei proteine de suprafață celulară numită receptor transmembranar. Versiunea normală a receptorului răspunde la molecula sa parteneră naturală, numită ligand, trimițând semnale în celule care stimulează creșterea osoasă.
Dar Economides a rămas nedumerit cu privire la modul exact în care gena defectă provoca o creștere osoasă atât de izbitoare în FOP. În 2012, Regeneron s-a ocupat de acest mister. Una dintre întrebări era dacă receptorul ACVR1 mutant din FOP avea nevoie de ligand pentru a declanșa o creștere osoasă excesivă sau dacă activitatea modestă și perpetuă a receptorului putea declanșa osul nou pe cont propriu. Pentru a afla, el și colegii săi au administrat șoarecilor FOP un medicament care a blocat acea interacțiune ligand-receptor. Șoarecii au rămas în mare parte sănătoși, ceea ce sugerează că ligandul era necesar pentru formarea excesului de os.
Dar acum Economides avea un alt puzzle în mâinile sale. Există mulți liganzi potențiali pentru acest receptor particular și, deși îi blocase pe toți la șoareci, nu putea face acest lucru la o persoană fără a interfera potențial cu căile vitale de semnalizare care ar putea produce o multitudine de efecte secundare grave. Trebuia să fie mai specific. Care ligand era vinovat? În studiile asupra celulelor, echipa a fost surprinsă să afle că o familie de liganzi pe care nu îi consideraseră niciodată ca fiind relevanți pentru FOP, numiți activine, activau forma mutantă a ACVR1; activinele frânează de obicei semnalizarea prin receptorul normal.
Un alt indiciu a venit din munca lui Frederick Kaplan de la Universitatea din Pennsylvania, un chirurg ortoped și pionier al FOP care studiază boala de ani de zile și care a ajutat la conducerea echipei care a descoperit gena FOP. Cercetările lui Kaplan au sugerat că FOP avea o componentă inflamatorie – și, după cum s-a întâmplat, unul dintre liganzii activinei, numit activină A, era implicat în inflamație.
Aceste piese s-au adăugat la următorul scenariu. La persoanele sănătoase, activina A inhibă receptorul normal ACVR1, menținând sub control creșterea osoasă. Dar la persoanele cu FOP, sugerează noile experimente, activina A are un efect opus asupra receptorului mutant, stimulând creșterea osoasă. Lucrarea este publicată astăzi în Science Translational Medicine.
Piesele se potrivesc între ele dintr-un alt motiv: Se știe de mult timp că pacienții cu FOP sunt mai predispuși la creșterea osoasă după ce au suferit o leziune, chiar și una minoră, cum ar fi împiedicarea de ceva lăsat pe podea. Activina A este generată exact după acest tip de lovituri – proteina este produsă de celulele imune atunci când există o leziune. „Știam că rănirea este o parte a problemei, dar nu știam ce a făcut rănirea pentru a schimba” organismul astfel încât să rezulte o creștere osoasă, spune Paul Yu, care studiază FOP la Brigham and Women’s Hospital din Boston și este coautor la noua lucrare.
Rămâne mult de dezbătut dacă un anticorp care blochează activina A, care este ceea ce Regeneron a depozitat în congelatoarele sale și a testat pe șoarecii săi, va funcționa la pacienții cu FOP. „Nu știm încă care este semnificația acestui lucru pentru oameni”, avertizează Kaplan. El încearcă acum să verifice rezultatele pe celule de la pacienți FOP și de la persoane sănătoase.