Mutațiile silențioase au fost folosite ca strategie experimentală și pot avea implicații clinice.
Steffen Mueller de la Universitatea Stony Brook a conceput un vaccin viu pentru poliomielită, în care virusul a fost modificat astfel încât codonii sinonimi să îi înlocuiască pe cei care apar în mod natural în genom. Ca urmare, virusul a fost în continuare capabil să infecteze și să se reproducă, deși mai lent. Șoarecii care au fost vaccinați cu acest vaccin și au prezentat rezistență împotriva tulpinii naturale de poliomielită.
În experimentele de clonare moleculară, poate fi utilă introducerea de mutații silențioase într-o genă de interes pentru a crea sau elimina situsurile de recunoaștere pentru enzimele de restricție.
Terapiile mentale pot fi cauzate de mutații silențioase. O mutație silențioasă face ca gena D2 a receptorului de dopamină să fie mai puțin stabilă și să se degradeze mai repede, subexprimând gena.
O mutație silențioasă în gena 1 de rezistență la multidroguri (MDR1), care codifică o pompă de membrană celulară care expulzează medicamentele din celulă, poate încetini traducerea într-o locație specifică pentru a permite lanțului peptidic să se îndoaie într-o conformație neobișnuită. Astfel, pompa mutantă este mai puțin funcțională.
Deviațiile față de sensibilitatea medie la durere sunt cauzate atât de o mutație de la ATG la GTG (nesinonimă), cât și de o mutație de la CAT la CAC (sinonimă). Aceste două mutații sunt ambele împărtășite de gena sensibilității scăzute la durere și de cea a sensibilității ridicate la durere. Sensibilitatea scăzută la durere are o mutație silențioasă suplimentară de la CTC la CTG, în timp ce sensibilitatea ridicată la durere nu are această mutație și împarte secvența CTC în acest loc cu sensibilitatea medie la durere.
| LPS | APS | HPS |
|---|---|---|
| CAC | CAT | CAC |
| CTG | CTC | CTC |
| GTG | ATG | GTG |
Multi-Drug Resistance Gene 1Edit
În jur de 99,8% dintre genele care suferă mutații sunt considerate silențioase, deoarece modificarea nucleotidelor nu schimbă aminoacidul care este tradus. Deși se presupune că mutațiile silențioase nu ar trebui să aibă un efect asupra rezultatului fenotipic, unele mutații dovedesc contrariul, cum ar fi gena 1 de rezistență la mai multe medicamente. MDR1 codifică pentru glicoproteina P-glicoproteina care ajută la eliminarea medicamentelor din organism. Aceasta este localizată în intestine, ficat, pancreas și creier. MDR 1 este localizată în aceleași locuri în care este localizată CYP3A4, care este o enzimă ce ajută la eliminarea toxinelor sau a medicamentelor din ficat și intestine. Mutațiile silențioase precum MDR 1 exprimă o modificare a răspunsului fenotipic. Un studiu realizat pe șoareci a arătat că atunci când aceștia nu aveau suficientă genă MDR 1, organismul lor nu recunoștea medicamentul ivermectină sau ciclosporină, ceea ce a dus la crearea de toxine în corpul lor.
MRD1 are peste cincizeci de polimorfisme nucleotidice unice (SNP), care sunt modificări ale secvenței de baze nucleotidice. În cazul MDR1, exonul 26 al genei, care reprezintă 3535C, poate suferi o mutație în 3535T, ceea ce modifică apoi ARN-ul de transfer într-unul care nu este atât de des întâlnit, ceea ce duce la modificări ale rezultatului în timpul traducerii. Acesta este un exemplu al modului în care unele mutații silențioase nu sunt întotdeauna silențioase. Genele de rezistență la mai multe medicamente la Exonul 26 C3435T, Exonul 21 G2677T/A și Exonul 12 C1236T au fost studiate pentru a avea SNP-uri care apar în același timp, făcând astfel ca „funcția” fenotipică să se schimbe. Acest lucru sugerează o dependență de haplotip între exonul 26 și alți exoni care au polimorfisme. De exemplu, efavirenz și nelfinavir sunt două tipuri de medicamente care ajută la reducerea infecției cu HIV în organismul unei persoane. Atunci când SNP din exonul 26 este cuplat cu alți exoni SNP, medicamentele au o șansă mai mică de a menține infecția HIV. Deși, atunci când nucleotidele TT din exonul 26 sunt exprimate, pacientul are o concentrație mai mică a virusului, dar atunci când genotipul se transformă în CC sau CT, infecția este capabilă să se răspândească la fel de normal, lăsând gena MDR 1 aproape fără apărare. Aceste modificări ale bazelor exonului 26 pentru MDR 1 arată o corelație între mutațiile genei MDR 1 și capacitatea medicamentelor antiretrovirale de a suprima infecția cu HIV.
Exonul 26 a fost, de asemenea, studiat pentru a se stabili dacă este sau nu dependent de haplotip. Prezența SNP-ului din exonul 26 modifică funcțiile fenotipice atunci când este asociat cu prezența mutațiilor din exonii 12 și 21. Dar, atunci când acționează singur, nu afectează la fel de puternic rezultatul fenotipic. Un exemplu de dependență de haplotipul exonului 26 se observă atunci când se analizează chimioterapia. Deoarece MDR 1 elimină medicamentele din celulele noastre, au fost utilizați inhibitori pentru a bloca capacitatea MRD 1 de a elimina medicamentele, permițând astfel medicamentelor benefice, cum ar fi chimioterapia și imunosupresoarele, să ajute organismul să se recupereze mai eficient. MDR1 are diferite proteine care ajută la exilarea acestor medicamente specifice din celulele canceroase. Verapamilul și ciclosporina A sunt inhibitori obișnuiți pentru MDR 1. Din păcate, atunci când C3435T este mutat cu o mutație din exonul 12 sau exonul 21 (sau dacă toate cele trei mutații apar în același timp, creând un haplotip), este mai puțin probabil ca inhibitorii să slăbească funcția MDR1. Genele cu mutații silențioase multiple tind să fie mai rezistente la acești inhibitori.
După cum se privește la nivel molecular, motivul pentru care C3435T din exonul 26 al genei MDR 1 nu este silențioasă se datorează ritmului în care aminoacizii sunt traduși în proteine. structurile secundare ale ARNm se pot plia, ceea ce înseamnă că diferiți codoni corespund unor pliaje diferite ale ARNm. De exemplu, atunci când exonul 26 schimbă ATC în ATT, ambii codoni produc același aminoacid, dar ATC este mai des întâlnit decât codonul de mutație. În consecință, se modifică timpul de care are nevoie ribozomul pentru a produce confirmarea proteinei sale. Acest lucru duce la o structură proteică diferită de forma obișnuită a proteinei, ceea ce duce la funcții diferite ale proteinei.
Alte motive care stau la baza „mutației silențioase” a MDR1 apar în ARN-ul mesager. În ARNm, codonii funcționează, de asemenea, ca intensificatori de splicing al exonilor. Codonii decid când să taie intronii pe baza codonului pe care îl citesc în ARNm. Codonii mutați au un risc mai mare de a face o greșeală atunci când scindă intronii din secvența de ARNm, ceea ce duce la producerea unor exoni greșiți. Prin urmare, se produce o modificare a ARN-ului mesager matur. Mutațiile în gena 1 de rezistență la mai multe medicamente arată cum mutațiile silențioase pot avea un efect asupra rezultatului fenotipului.