Încă de pe vremea lui Platon și Aristotel, oamenii credeau că amintirile noastre trebuiau să fie lucruri fizice care erau stocate undeva în creier. Dar abia în epoca modernă am aflat multe despre ce este acest ceva. Mai întâi, acel ceva a primit un nume: engramă de memorie. Apoi, pe măsură ce s-au acumulat cunoștințe despre ceea ce se întâmplă în neuroni și în sinapsele lor pe măsură ce aceștia devin activi în învățare și amintire, a devenit clar că evenimentele de învățare care puteau fi reținute provocau schimbări chimice și fizice în joncțiunile (sinapsele) dintre neuronii care participă la experiența de învățare.
Neuronii participanți cresc noi ramuri dendritice (numite spini), iar sinapsele de pe acești spini se măresc, iar sistemele lor de neurotransmițători se îmbunătățesc. Aceste modificări constituie engramul. Reactivarea postînvățare a sinapselor care dețin o astfel de engramă poate produce reamintirea învățării inițiale care a creat engrama.
La începuturile neuroștiinței, oamenii de știință credeau că experiențele de învățare atribuiau sau recrutau anumite părți ale creierului pentru a păstra memoria. Un experimentator, Karl Lashley, a învățat anumite sarcini animalelor de laborator și apoi, sub anestezie, a distrus diferite părți ale neocortexului în speranța de a găsi locul unde era stocată memoria. El nu a putut găsi niciun loc de stocare anume. Ceea ce a descoperit a fost că, cu cât leziunile corticale erau mai extinse, cu atât era mai probabil să poată șterge memoria. Cu alte cuvinte, memoria unei anumite experiențe părea să fie deconstruită și parcelată în diferite regiuni.
Apoi au apărut studiile EEG cantitative realizate de E. Roy John, în care a urmărit localizarea răspunsurilor evocate electric la nivelul creierului în diferite părți ale cortexului în timpul experiențelor de învățare. El a văzut că o anumită experiență de învățare ar produce răspunsuri electrice în mai multe părți ale cortexului, sugerând din nou o deconstrucție și o distribuire a engramei memoriei. Acest lucru l-a determinat să proclame în mod faimos: „Memoria nu este un lucru într-un loc, ci un proces într-o populație”.
Bine, știm că aceasta este o afirmație puțin exagerată. Există un astfel de lucru ca o engramă de memorie care este stocată în locuri specifice. Cu toate acestea, există un proces de distribuție pentru crearea engramei în mai multe locații și pentru orchestrarea acestora într-o activitate simultană și coordonată în timpul reamintirii memoriei.
Ingineria genetică modernă și tehnologia de colorare a neuronilor oferă noi instrumente puternice pentru a examina neuronii care participă la unirea circuitelor neuronale-grame implicate. Există acum modalități de a imagina și manipula engramele la nivelul ansamblurilor neuronale. Mai multe linii de dovezi arată că neuronii engramelor pot fi văzuți histologic și evaluați în cadrul diferitelor abordări experimentale.
De exemplu, colorațiile histologice care dezvăluie neuronii care sunt activați de o experiență de învățare arată că aceștia sunt, de asemenea, activi în timpul recuperării memoriei acelei experiențe. În al doilea rând, studiile de pierdere a funcției arată că afectarea funcției neuronilor engram după o experiență afectează recuperarea ulterioară a memoriei. În al treilea rând, studiile arată că recuperarea memoriei poate fi declanșată prin stimularea optogenetică a neuronilor engram în absența oricărui indiciu natural de recuperare senzorială.
Abordarea de bază folosită de cercetătorii din laboratorul lui Susumu Tonegawa a fost aceea de a învăța șoarecii să evite să intre într-o cameră în care urmau să primească un șoc electric ușor. Neuronii care sunt activați de această condiționare de frică prezintă fluorescență în colorațiile imunohistologice ale feliilor de creier ale șoarecilor care sunt sacrificați la diferite momente după învățare dezvăluie o engramă de memorie care rezidă în neuronii selectați din amigdala (care procesează informațiile de frică), în hipocampus (care convertește memoria pe termen scurt în memorie pe termen mai lung) și în mai multe regiuni ale neocortexului (care deține memoria pe termen lung sub forma unei capacități sinaptice îmbunătățite). Unele dintre aceste celule încă mai prezintă fluorescență atunci când sunt examinate multe zile mai târziu, ceea ce indică faptul că au devenit parte a unui ansamblu de neuroni engram care dețin o reprezentare relativ durabilă a experienței învățate inițial.
Alți șoareci au fost modificați genetic astfel încât celulele engram să prezinte fluorescență și să fie activate atunci când sunt expuse la o lumină transmisă prin intermediul unor cabluri cu micro-fibre optice implantate chirurgical în diferite regiuni ale neocortexului. O astfel de stimulare luminoasă a celulelor engram a confirmat statutul lor de engram, deoarece numai stimularea luminoasă a declanșat comportamentul învățat anterior (înghețarea pe loc, în loc să intre în camera de șoc). O constatare cheie a fost aceea că neuronii engram din cortexul prefrontal erau „tăcuți” la scurt timp după învățare – aceștia puteau iniția comportamentul de înghețare atunci când erau activați în mod artificial de lumina furnizată prin filamente de fibră optică implantate chirurgical, dar nu se aprindeau în timpul reamintirii naturale a memoriei. Cu alte cuvinte, grefa de memorie s-a format imediat în toate cele trei locuri (amigdala, hipocampul și neocortexul), dar celulele grefelor din neocortex au trebuit să se maturizeze în timp pentru a deveni pe deplin funcționale.
În următoarele două săptămâni, neuronii grefelor din neocortex s-au maturizat treptat, așa cum reiese din modificările anatomiei și activității lor fiziologice. La sfârșitul aceleiași perioade, celulele engramă din hipocamp au devenit silențioase și nu au mai fost folosite pentru reamintirea naturală. În acest moment, șoarecii își puteau reaminti evenimentul în mod natural, fără activarea celulelor neocorticale prin lumină cu fibră optică. Cu toate acestea, urmele memoriei au rămas în hipocampus, deoarece reactivarea acelor neuroni hipocampali cu lumină a determinat animalele să înghețe.
Potrivirea dominantă în trecut a fost că experiențele de învățare sunt păstrate temporar în circuitele din hipocampus și apoi exportate ulterior în alte părți ale creierului pentru stocarea finală. Atât în trecut, cât și în prezent, toate dovezile indică faptul că hipocampul este crucial pentru formarea unor amintiri de durată ale experiențelor care nu implică învățarea motorie, dar mecanismele fuseseră incerte. Neurologii știau că amintirile pe termen lung erau stocate în afara hipocampusului, deoarece persoanele cu leziuni ale hipocampusului își pot pierde capacitatea de a forma noi amintiri pe termen lung, dar sunt în continuare capabile să își amintească amintiri vechi.
Acum, noile cercetări sugerează că engramele de memorie nu sunt transportate din hipocampus în neocortex, ci sunt prezente în ambele locuri la începutul învățării. Engrama de memorie din neocortex are nevoie doar de maturizare pentru ca memoria să devină mai permanentă. Mai mult, hipocampul nu poate și nici nu trebuie să dețină engrame de lungă durată.
Chiar dacă acesta este un nou mod de a gândi mecanismele prin care amintirile temporare se consolidează în amintiri de lungă durată, ideea convențională de consolidare rămâne confirmată. Adică, engrama de memorie trebuie să se maturizeze în timp sub forma unor modificări biochimice și anatomice în celulele engramei. În mod evident, un astfel de proces de maturizare ar fi perturbat dacă aceleași celule engramă sunt recrutate pentru a servi altor scopuri de învățare înainte de a-și fi terminat maturizarea ca engramă de memorie specifică. Acest lucru ajută, de asemenea, să explice de ce repetițiile ulterioare ajută la prelungirea duratei amintirilor, deoarece fiecare repetiție reangajează neuronii engramă în același tip de activitate pe care au desfășurat-o în timpul învățării, întărind astfel sinapsele relevante.
După ce s-au format amintirile la șoarecii condiționați de frică, celulele engramă din amigdala au rămas neschimbate pe tot parcursul experimentului. Aceste celule, care sunt necesare pentru a evoca emoțiile legate de amintiri specifice, cum ar fi frica de a intra în camera de șoc în acest caz, comunică cu celulele engramă atât din hipocampus, cât și din cortexul prefrontal.
Nu știm ce se întâmplă cu celulele engramă specifice memoriei din hipocampus. Poate că, pe măsură ce își pierd treptat statutul de engramă, acestea devin disponibile pentru procesarea unor noi tipuri de experiențe de învățare. Poate că unele urme de engramă rămân în hipocampus și sunt accesibile pentru reactivare în cazul în care se primesc intrări foarte relevante, așa cum ar putea fi cazul cu indicii puternice de memorie. Poate că ceea ce este important este faptul că aceste noi tehnici de etichetare a celulelor engrame deschid ușa pentru noi modalități de a studia recuperarea memoriei, aspectul mult timp neglijat al mecanismelor memoriei.
O altă constatare potențial relevantă a acestui tip de cercetare este că engramele de memorie pot fi deteriorate, dar pot exista în continuare într-o formă care nu poate fi recuperată prin mijloace naturale. Faptul că astfel de engrame „silențioase” pot fi recuperate cu stimulare optogenetică directă indică faptul că eșecurile de reamintire nu indică neapărat că memoria este pierdută. Problema ar putea consta într-o inadecvare a indicilor de memorie naturală utilizați pentru a declanșa recuperarea memoriei.
De asemenea, ușa este acum deschisă pentru experimente care ar putea avansa înțelegerea noastră în ceea ce privește maturizarea neuronilor engramelor în neocortex. Ceea ce se știe până acum este că maturizarea necesită o comunicare inițială cu celulele engram din hipocampus. Întreruperea conexiunilor hipocampale dintre hipocampus și cortexul frontal împiedică maturarea celulelor engramă neocorticale.