TEXT
Se folosește un semn cu număr (#) cu această intrare deoarece sindromul de depleție de ADN mitocondrial (ADNmt) 4A (MTDPS4A), care se manifestă ca sindromul Alpers, este cauzat de o mutație homozigotă sau heterozigotă compusă în gena nucleară care codifică ADN polimeraza gamma mitocondrială (POLG; 174763) pe cromozomul 15q26.
Descriere
Sindromul de depleție a ADN-ului mitocondrial-4A, cunoscut și sub numele de sindromul Alpers, este o tulburare autozomal recesivă caracterizată de o triadă clinică de retard psihomotor, epilepsie intratabilă și insuficiență hepatică la sugari și copii mici. Constatările patologice includ pierderea neuronală în substanța cenușie cerebrală cu astrocitoză reactivă și ciroză hepatică. Tulburarea este progresivă și duce adesea la deces din cauza insuficienței hepatice sau a statusului epileptic înainte de vârsta de 3 ani (recenzie de Milone și Massie, 2010).
Câteva persoane afectate pot prezenta o ușoară acidurie 3-metilglutaconică intermitentă și defecte în fosforilarea oxidativă mitocondrială (Wortmann et al., 2009).
Pentru o discuție despre eterogenitatea genetică a sindroamelor autosomale recesive de depleție a ADNmt, a se vedea MTDPS1 (603041).
Modificările neuropatologice caracteristice sindromului Alpers, și anume necroza corticală laminară, pot fi, de asemenea, observate la unii pacienți cu deficiență combinată de fosforilare oxidativă-14 (COXPD14; 614946), cauzată de o mutație în gena FARS2 (611592), și COXPD24 (616239), cauzată de o mutație în gena NARS2 (612803).
Caracteristici clinice
Bernard Alpers (1931) a descris neuropatologia și caracteristicile clinice la o fetiță de 4 luni cu o boală de o lună caracterizată prin crize epileptice generalizate intratabile. El a denumit tulburarea „degenerare progresivă difuză a materiei cenușii a creierului”. Morse (1949) a raportat un frate și o soră cu epilepsie mioclonică ereditară, care au fost raportate mai târziu de Ford et al. (1951) ca având „degenerare familială a materiei cenușii cerebrale în copilărie”, similar cu cazurile lui Alpers (1931). Cazuri familiale au fost raportate și de Palinsky et al. (1954) și Christensen și Hojgaard (1964).
Alberca-Serrano et al. (1965) au raportat o familie în care 4 din 6 frați au fost afectați de diplegie spastică datorată encefalopatiei anoxice, pe care au denumit-o sindromul ‘Alpers’. Părinții nu erau înrudiți. Este posibil ca mai multe rude ale tatălui să fi avut aceeași afecțiune. Toți membrii afectați reacționaseră la infecții cu convulsii violente. Autorii au sugerat că acest lucru reprezenta o susceptibilitate familială și că leziunile cerebrale au fost secundare anoxiei.
Blackwood et al. (1963) au descris 2 frați la care degenerarea cerebrală difuză (boala Alpers) a fost asociată cu ciroza hepatică. Wefring și Lamvik (1967) au descris un frate și o soră care au dezvoltat convulsii la vârstele de 11 și 14 luni, urmate de hipotonie progresivă, demență și icter cu 4 și 2 săptămâni înainte de deces la vârstele de 15 și 20 de luni. În plus față de constatările tipice ale bolii Alpers, ficatul a prezentat o atrofie extinsă cu fibroză, inflamație și proliferare a canalelor biliare. Diagnosticul a fost pus la autopsie.
Sandbank și Lerman (1972) au raportat 3 frați cu boala Alpers, caracterizată prin retard mental progresiv, convulsii, rigiditate și degenerare a cortexului cerebral. Examenul neuropatologic a arătat dezorganizarea cortexului cerebral cu pierdere neuronală și proliferare astroglială. Existau mitocondrii anormale de dimensiuni variabile, unele cu incluziuni dense din punct de vedere electronic. Autorii au sugerat o moștenire autosomal recesivă.
Huttenlocher et al. (1976) au raportat 2 relații de rudenie cu 2 copii afectați în fiecare. Caracteristicile clinice au inclus debutul precoce (în medie 2 ani) al dezvoltării motorii întârziate, vărsături, convulsii multifocale, status epilepticus, stupoare, hipotonie, paralizie, creșterea proteinelor din LCR și debutul mai târziu al bolii hepatice. Febra intermitentă inexplicabilă a apărut frecvent. Niciunul dintre copii nu a supraviețuit după vârsta de 3 ani. Examenul patologic a evidențiat degenerarea materiei cenușii cerebrale cu pierderea neuronilor și astrocitoză reactivă în creier și acumulare de grăsime și ciroză în ficat. Autorii au respins ideea de encefalopatie anoxică și au sugerat că sindromul este o afecțiune familială cu moștenire autosomal recesivă. Huttenlocher et al. (1976) au observat că implicarea hepatică a fost absentă în unele cazuri raportate anterior, inclusiv în cazul raportat de Alpers (1931).
Harding (1990) a analizat caracteristicile clinice, neurologice, electrofiziologice și histopatologice ale sindromului Alpers la 32 de pacienți. Nașterea a fost de obicei normală, cu unele întârzieri de dezvoltare în copilărie, adesea cu hipotonie și accese de vărsături. Tulburarea convulsivă a avut de obicei un debut brusc și, deși semnele clinice ale bolii hepatice au apărut adesea mai târziu, dovezile biochimice ale bolii hepatice au fost uneori prezente înainte de debutul convulsiilor. EEG și potențialele evocate vizuale au fost anormale. Majoritatea pacienților au murit înainte de vârsta de 3 ani. Mai rar, au apărut prezentări târzii, chiar și până la vârsta de 25 de ani. Unii pacienți au avut, de asemenea, tulburări de vedere. Constatările patologice hepatice, inclusiv modificările grase, arhitectura anormală a căilor biliare și fibroza, nu au fost legate de terapia anticonvulsivantă. Neuropatologia a arătat neurodegenerare corticală severă și astrocitoză. În 12 din cele 26 de familii din seria lor, 2 sau 3 frați au fost afectați, inclusiv o pereche de gemeni.
Frydman et al. (1993) au raportat cazurile a 8 pacienți din 2 familii. Debutul în prima familie a fost prenatal; la cei 4 pacienți care au fost examinați, au fost constatate microcefalie severă, retard de creștere intrauterină și manifestări tipice de acinezie fetală, inclusiv retrognatie, limitări articulare și deformare toracică. Cea de-a doua familie a prezentat o formă infantilă precoce. Toți descendenții afectați au avut micrognatie și 1 a avut manifestări de akinezie fetală, comparabile cu cele observate în cealaltă familie. Microcefalia a fost ușoară la naștere și a progresat odată cu vârsta. Convulsiile neonatale refractare, dificultățile de înghițire și pneumonia au complicat evoluția clinică a pacienților din ambele familii, iar toți copiii au murit înainte de vârsta de 20 de luni. Studiile biochimice și metabolice complete în ambele familii au dat rezultate normale, iar diagnosticul a fost susținut de demonstrarea unei atrofii cerebrale progresive extinse pe tomografia computerizată și de constatările histologice tipice; de exemplu, cortexul parietal a prezentat o stare spongioasă cu pierderi severe de neuroni accentuate focalizat. Cortexul cerebelos a prezentat o pierdere severă a aproape tuturor celulelor granulare și a celulelor Purkinje persistente. Au fost observate, de asemenea, anomalii ale arborizării dendritice. Ambele familii erau de etnie arabă israeliană, iar părinții erau verișori primari în ambele cazuri.
Harding et al. (1995) au raportat cazurile neobișnuite a 2 fete neînrudite, în vârstă de 17 și 18 ani, cu o encefalopatie progresivă, semne și simptome vizuale, multiple tipuri de convulsii rezistente la medicamente și insuficiență hepatică. Imagistica cerebrală a arătat leziuni în lobul occipital, iar EEG a arătat unde lente cu polispikes. Ambii pacienți au avut o evoluție degenerativă rapidă și au decedat la 8 luni de la debut.
De Vries et al. (2007) au raportat 3 pacienți neînrudiți cu sindrom Alpers din cauza mutațiilor POLG. Vârsta la debut a fost cuprinsă între 4 și 8 luni, iar toți au murit până la vârsta de 17 luni. Toți au prezentat insuficiență severă a creșterii, retard de dezvoltare, hipotonie, convulsii și insuficiență hepatică. Doi aveau mielinizare cerebrală întârziată și unul avea atrofie cerebrală. Aminoacizii urinari au prezentat modele diferite, inclusiv intermediari ai ciclului acidului tricarboxilic, acidurie de 3-metilglutaconic, acidurie etilmalonică, acidurie dicarbonică și niveluri ridicate de lactat. Toți cei 3 pacienți au prezentat, de asemenea, scăderi semnificative ale producției de ATP, în concordanță cu un defect în fosforilarea oxidativă mitocondrială.
Wiltshire et al. (2008) au raportat o fată de 17 ani care a prezentat epilepsie intratabilă și un debut recent de ușoară stângăcie. Reperele de dezvoltare, inteligența, vederea și auzul erau altfel normale. În următoarele 2 luni, a avut internări repetate pentru status epilepticus sau encefalopatie și a prezentat o deteriorare neurologică treptată, cu tulburări de memorie, dificultăți de vorbire și hemipareză. Tratamentul cu o varietate de agenți anticonvulsivanți a coincis cu deteriorarea progresivă a ficatului. Rezultatele RMN au fost inițial normale, dar au arătat o anomalie progresivă cu semnal crescut pe imaginile ponderate T2 în substanța albă corticală și subcorticală și în ganglionii bazali. A decedat la vârsta de 17 ani și 9 luni, din cauza insuficienței respiratorii secundare stării sale neurologice. Analiza genetică a identificat mutații heterozigote compuse în gena POLG.
Printre cei 136 de copii cu o varietate de defecte neurologice severe, Isohanni et al. (2011) au identificat 7 pacienți din 6 familii cu mutații heterozigote compuse POLG. Debutul bolii a fost acut sau subacut, adesea cu o infecție precedentă. Toți prezentau un fenotip encefalopatic sever cu epilepsie intratabilă și afectare hepatică, cu excepția unui pacient care nu avea afectare hepatică. Toți cei expuși la valproat au dezvoltat o toxicitate hepatică fatală. Isohanni et al. (2011) au concluzionat că, deși mutațiile POLG nu sunt o cauză frecventă de epilepsie izolată sau ataxie în copilărie, gena POLG ar trebui studiată la copiii cu o encefalopatie epileptică progresivă cu afectare hepatică.
Variabilitate clinică
Kurt et al. (2010) au raportat 4 pacienți cu o tulburare hepatocerebrală legată de POLG cu întârziere psihomotorie, convulsii și afecțiuni hepatice, cele mai multe în concordanță cu sindromul Alpers. O fată și un băiat neînrudiți erau heterozigoți compuși pentru mutațiile P1073L (174763.0022) și A467T (174763.0002). Ambii prezentau întârzieri în dezvoltare. Fetița era hipotonă la naștere, iar mai târziu a avut o statură mică, pierdere de auz neurosenzorială, boală celiacă, disfuncție hepatică cu fibroză hepatică și pseudoobstrucție gastrointestinală cu dismotilitate, care amintește de tulburarea alelică sindromul MNGIE (MTDPS4B; 613662). RMN-ul cerebral a arătat anomalii de semnal în ganglionii bazali și talami. A murit la vârsta de 9 ani. Băiatul a avut status epilepticus cu comă, colestază, atrofie optică, gastropatie hiperplastică cu ulcer gastric și deces la vârsta de 3 ani și 4 luni. În plus, 2 băieți au fost heterozigoți compuși pentru P1073L și W748S (174763.0013) și, respectiv, G848S (174763.0006). Un copil a prezentat tulburare severă de deficit de atenție/hiperactivitate cu ticuri motorii și verbale, status epilepticus cu comă și mioclonii, disfuncție hepatică și cavitație la nivelul cerebelului, talamusului, cerebelului și ganglionilor bazali. A murit la vârsta de 13 ani. Celălalt copil a avut creștere slabă, hipotonie, convulsii și hipomotilitate intestinală și a murit la vârsta de 10 luni. Kurt et al. (2010) au subliniat variabilitatea fenotipică asociată cu mutațiile POLG și au remarcat faptul că în fiecare tulburare asociată pot apărea diverse semne și simptome. Trei dintre cei 4 copii au prezentat dismotilitate gastrointestinală, sugerând că mutația P1073L poate fi asociată cu această trăsătură particulară.
Caracteristici biochimice
Au fost descrise cazuri cu o tulburare a metabolismului piruvatului și a oxidării NADH (Gabreels et al. (1981, 1984)).
La un pacient cu depleție de ADNmt și sindrom Alpers, Naviaux et al. (1999) au constatat o reducere globală a activității complexelor I, II/III și IV ale lanțului respirator și o deficiență a activității ADN polimerazei gamma mitocondriale.
Gauthier-Villars et al. (2001) au confirmat anomaliile lanțului respirator mitocondrial în ficatul a 4 pacienți neînrudiți cu sindrom Alpers. Un pacient avea o deficiență a complexului I, altul o deficiență a complexului IV, iar 2 aveau o deficiență combinată a complexelor I și IV.
Genetică moleculară
Naviaux și Nguyen (2004) au raportat 3 pacienți cu sindrom Alpers care erau homozigoți pentru o mutație (E873X; 174763.0008) în gena POLG. Aceștia au publicat ulterior o corecție (Naviaux și Nguyen, 2005) în care au afirmat că 2 pacienți afectați dintr-o familie cu sindrom Alpers erau heterozigoți compuși pentru 2 mutații în gena POLG: E873X și A467T (174763.0002). Naviaux și Nguyen (2005) au afirmat că existența unei inserții comune de 4-bp în gena POLG a dus la rezultate inițiale incorecte. Caracteristicile clinice ale familiei fuseseră descrise de Naviaux et al. (1999).
La 4 pacienți cu sindrom Alpers, Davidzon et al. (2005) au identificat heterozigozitatea compusă pentru 2 mutații în gena POLG (174763.0006 și 174763.0013). Biopsiile hepatice de la 3 pacienți au arătat o depleție a ADN-ului mitocondrial variind între 87 și 94%, iar toți cei 4 pacienți au prezentat o activitate scăzută a complexelor lanțului respirator codificate de ADNmt.
Ferrari et al. (2005) au identificat mutații în gena POLG la 8 pacienți cu sindrom Alpers.
Corelații genotip/fenotip
Nguyen et al. (2005) au raportat un copil cu sindrom Alpers care era homozigot pentru mutația A467T în gena POLG (174763.0002). Spre deosebire de alți copii cu această afecțiune, acesta a prezentat un debut tardiv la vârsta de 8,5 ani și deces la vârsta de 9 ani.
Într-un studiu al fenotipului celular derivat de la 24 de copii cu mutații POLG bialelice, dintre care 21 au avut un diagnostic clinic de sindrom Alpers, Ashley et al. (2008) au constatat că conținutul de ADNmt celular reflectă genotipul. Cei cu depleție de ADNmt în ficat și/sau mușchi prezentau cel puțin o mutație de tip missense sau nonsense într-un domeniu catalitic, fie în regiunea polimerazei, fie în regiunea exonucleazei. Patru dintre cei 10 pacienți analizați în detaliu au prezentat un model mozaic progresiv de depleție a mtADN în fibroblaste și toți prezentau mutații bialelice în domeniile catalitice POLG. Acești pacienți au prezentat un fenotip clinic sever, cu debut precoce înainte de vârsta de 1 an, afectare hepatică și deces până la vârsta de 16 luni. Celulele lor prezentau defecte ale lanțului respirator. Pacienții cu 2 mutații în regiunea de legătură a genei nu au prezentat depleție de ADNmt și au avut cel mai ușor fenotip, cu debut în copilărie sau adolescență și afectare hepatică redusă. Studiul a constatat, de asemenea, că, la pacienții cu depleție de ADNmt, conținutul mediu de ADNmt a scăzut odată cu trecerea în serie în cultura celulară, ceea ce Ashley et al. (2008) au postulat că a fost un rezultat al blocării replicării ADNmt, indicând necesitatea ambelor acțiuni catalitice ale POLG în replicarea mitocondrială.
Heterogenitate
Heterogenitate genetică
Wortmann et al. (2009) au raportat 3 pacienți neînrudiți, 2 de origine olandeză și 1 de origine germană, cu acidurie 3-metilglutaconică intermitentă ușoară asociată cu un sindrom hepatocerebral. Primul pacient a avut hemoragie subepidermică și leucomalacie periventriculară ușoară bilaterală la naștere. La vârsta de 3,5 luni, a prezentat epilepsie, hipertonie și dezvoltare psihomotorie întârziată. De la vârsta de 2 ani, a avut perioade encefalopatice inexplicabile cu atonie, apnee și stupoare. RMN-ul cerebral a arătat leucomalacie periventriculară ușoară, ventricule lărgite neregulat, corp calos gracil și pahigerie parțială. De asemenea, a prezentat o creștere tranzitorie a enzimelor hepatice, indicând o implicare hepatică. A murit de insuficiență cardiorespiratorie în stare encefalopatică la vârsta de 3 ani. Al doilea pacient s-a născut la 26 de săptămâni de gestație cu retard de creștere intrauterină. Avea o encefalopatie infantilă cu epilepsie, dezvoltare psihomotorie întârziată, hipo- și hipertermie, rezistență la durere și insuficiență severă de creștere. La vârsta de 9 ani a avut un episod asemănător unui accident vascular cerebral cu hemiplegie după administrarea de acid valproic. A avut, de asemenea, insuficiență multiorganică cu disfuncție hepatică, dar și-a revenit. Cel de-al treilea pacient a avut microcefalie severă, trăsături dismorfice, retard psihomotor, lipsă de dezvoltare, hipotonie, epilepsie și insuficiență de dezvoltare. A suferit de episoade recurente de hipertermie, disfuncție hepatică și convulsii intratabile și a murit la vârsta de 2,5 ani. Studiile biochimice ale tuturor acestor pacienți au sugerat un defect în fosforilarea oxidativă mitocondrială. Deși nu a fost stabilită o bază moleculară pentru această tulburare, Wortmann et al. (2009) au observat că pacienții au avut un fenotip similar cu cei raportați de De Vries et al. (2007), care aveau sindromul Alpers.
.
Istoric
Așa cum a remarcat Harding (1990) într-o analiză a sindromului Alpers, a existat multă confuzie în trecut în ceea ce privește nosologia, patogeneza și diagnosticul bolii. Unele cazuri raportate păreau a fi cauzate de anoxie la naștere sau de boală, în timp ce altele erau familiale cu nașteri normale. Se credea, de asemenea, că leziunile cerebrale sunt rezultatul unor convulsii intratabile sau al toxicității hepatice, iar în unele cazuri se credea că leziunile hepatice sunt cauzate de medicamente anticonvulsivante.