Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate în diabet. Inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP4), cod ATC: A10BH03
Mecanism de acțiune și efecte farmacodinamice
Saxagliptina este un inhibitor DPP4 foarte puternic (Ki: 1,3 nM), selectiv, reversibil, competitiv, competitiv. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, administrarea de saxagliptină a condus la inhibarea activității enzimei DPP4 pentru o perioadă de 24 de ore. După o sarcină orală de glucoză, această inhibiție a DPP4 a dus la o creștere de 2 până la 3 ori a nivelurilor circulante ale hormonilor incretinici activi, inclusiv peptida asemănătoare glucagonului-1 (GLP-1) și polipeptida insulinotropică dependentă de glucoză (GIP), la scăderea concentrațiilor de glucagon și la creșterea răspunsului celulelor beta dependente de glucoză, ceea ce a dus la concentrații mai mari de insulină și de C-peptidă. Creșterea insulinei de la celulele beta pancreatice și scăderea glucagonului de la celulele alfa pancreatice au fost asociate cu concentrații mai mici de glucoză la jeun și cu o excursie redusă a glucozei după o sarcină orală de glucoză sau o masă. Saxagliptina îmbunătățește controlul glicemic prin reducerea concentrațiilor de glucoză la jeun și postprandială la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.
Eficacitate și siguranță clinică
În cadrul unor studii clinice randomizate, controlate, dublu-orb (inclusiv experiența de dezvoltare și postcomercializare), peste 17.000 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 au fost tratați cu saxagliptină.
Controlul glicemic
Un total de 4 148 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2, inclusiv 3 021 de pacienți tratați cu saxagliptină, au fost randomizați în 6 studii clinice controlate, dublu-orb, de siguranță și eficacitate, efectuate pentru a evalua efectele saxagliptinei asupra controlului glicemic. Tratamentul cu saxagliptin 5 mg o dată pe zi a produs îmbunătățiri relevante din punct de vedere clinic și semnificative din punct de vedere statistic ale hemoglobinei A1c (HbA1c), ale glicemiei la jeun (FPG) și ale glicemiei postprandiale (PPG), comparativ cu placebo în monoterapie, în asociere cu metformină (tratament inițial sau de completare), în asociere cu o sulfoniluree și în asociere cu o tiazolidinedionă (a se vedea tabelul 2). De asemenea, nu a existat nicio modificare aparentă a greutății corporale asociată cu saxagliptina. S-au observat reduceri ale HbA1c în toate subgrupurile, inclusiv în funcție de sex, vârstă, rasă și indicele de masă corporală (IMC) inițial, iar o HbA1c inițială mai mare a fost asociată cu o schimbare medie ajustată mai mare față de valoarea inițială cu saxagliptin.
Saxagliptin ca monoterapie
Au fost efectuate două studii dublu-orb, controlate cu placebo, cu o durată de 24 de săptămâni, pentru a evalua eficacitatea și siguranța saxagliptinei în monoterapie la pacienții cu diabet de tip 2. În ambele studii, tratamentul cu saxagliptină o dată pe zi a adus îmbunătățiri semnificative ale HbA1c (vezi tabelul 2). Rezultatele acestor studii au fost confirmate prin două studii regionale (asiatice) ulterioare de 24 de săptămâni în monoterapie, care au comparat saxagliptin 5 mg cu placebo.
Saxagliptin add-on la tratamentul cu metformină
Un studiu add-on la metformin controlat cu placebo, cu o durată de 24 de săptămâni, a fost efectuat pentru a evalua eficacitatea și siguranța saxagliptinei în asociere cu metformină la pacienții cu control glicemic inadecvat (HbA1c 7-10%) numai cu metformină. Saxagliptina (n=186) a oferit îmbunătățiri semnificative ale HbA1c, FPG și PPG în comparație cu placebo (n=175).
Majorările HbA1c, PPG și FPG în urma tratamentului cu saxagliptin 5 mg plus metformină au fost menținute până în Săptămâna 102. Modificarea HbA1c pentru saxagliptin 5 mg plus metformină (n=31) comparativ cu placebo plus metformină (n=15) a fost de -0,8% la Săptămâna 102.
Saxagliptin în asociere cu metformină comparativ cu SU în asociere cu metformină
Un studiu de 52 de săptămâni a fost efectuat pentru a evalua eficacitatea și siguranța saxagliptinei 5 mg în asociere cu metformină (428 de pacienți) comparativ cu o sulfoniluree (glipizidă, 5 mg titrată la nevoie până la 20 mg, doza medie de 15 mg) în asociere cu metformină (430 de pacienți) la 858 de pacienți cu control glicemic inadecvat (HbA1c 6.5%-10%) cu metformină singură. Doza medie de metformină a fost de aproximativ 1900 mg în fiecare grup de tratament. După 52 de săptămâni, grupurile cu saxagliptină și glipizidă au avut reduceri medii similare față de valoarea inițială a HbA1c în analiza per-protocol (-0,7% vs. -0,8%, respectiv, HbA1c inițială medie de 7,5% pentru ambele grupuri). Analiza în funcție de intenția de tratament a arătat rezultate consistente. Reducerea FPG a fost ușor mai mică în grupul saxagliptin-grup și au existat mai multe întreruperi (3,5% vs. 1,2%) din cauza lipsei de eficacitate pe baza criteriilor FPG în primele 24 de săptămâni ale studiului. Saxagliptina a determinat, de asemenea, o proporție semnificativ mai mică de pacienți cu hipoglicemie, 3% (19 evenimente la 13 subiecți) față de 36,3% (750 de evenimente la 156 de pacienți) pentru glipizidă. Pacienții tratați cu saxagliptină au prezentat o scădere semnificativă față de valoarea inițială a greutății corporale, comparativ cu o creștere în greutate la pacienții cărora li s-a administrat glipizidă (-1,1 vs. +1,1 kg).
Saxagliptină în asociere cu metformină comparativ cu sitagliptină în asociere cu metformină
Un studiu de 18 săptămâni a fost efectuat pentru a evalua eficacitatea și siguranța saxagliptinei 5 mg în asociere cu metformină (403 pacienți), comparativ cu sitagliptina 100 mg în asociere cu metformină (398 pacienți) la 801 pacienți cu control glicemic inadecvat doar cu metformină. După 18 săptămâni, saxagliptinul a fost non-inferior față de sitagliptin în ceea ce privește reducerea medie față de valoarea inițială a HbA1c atât în setul per-protocol, cât și în setul complet de analiză. Reducerile față de valoarea inițială a HbA1c pentru saxagliptin și, respectiv, sitagliptin în analiza primară per-protocol au fost de -0,5% (medie și mediană) și -0,6% (medie și mediană). În setul de analiză confirmatorie completă, reducerile medii au fost de -0,4% și, respectiv, -0,6% pentru saxagliptin și sitagliptin, cu reduceri mediane de -0,5% pentru ambele grupuri.
Saxagliptin în asociere cu metformină ca terapie inițială
S-a efectuat un studiu de 24 de săptămâni pentru a evalua eficacitatea și siguranța saxagliptinei 5 mg în asociere cu metformină ca terapie inițială de asociere la pacienții naivi de tratament cu control glicemic inadecvat (HbA1c 8-12%). Terapia inițială cu combinația saxagliptin 5 mg plus metformină (n=306) a oferit îmbunătățiri semnificative ale HbA1c, FPG și PPG în comparație cu saxagliptin (n=317) sau metformină singură (n=313) ca terapie inițială. S-au observat reduceri ale HbA1c de la momentul inițial până la Săptămâna 24 în toate subgrupurile evaluate, definite în funcție de HbA1c inițială, cu reduceri mai mari observate la pacienții cu HbA1c inițială ≥10% (a se vedea Tabelul 2). Îmbunătățirile HbA1c, PPG și FPG în urma tratamentului inițial cu saxagliptină 5 mg plus metformină au fost menținute până în Săptămâna 76. Modificarea HbA1c pentru saxagliptin 5 mg plus metformină (n=177) comparativ cu metformină plus placebo (n=147) a fost de -0,5% la Săptămâna 76.
Saxagliptin add-on la tratamentul cu glibenclamidă
Un studiu add-on controlat cu placebo cu o durată de 24 de săptămâni a fost efectuat pentru a evalua eficacitatea și siguranța saxagliptinei în asociere cu glibenclamida la pacienții cu control glicemic inadecvat la înrolare (HbA1c 7,5-10%) cu o doză submaximală de glibenclamidă singură. Saxagliptina în asociere cu o doză fixă, intermediară, de sulfoniluree (glibenclamidă 7,5 mg) a fost comparată cu titrarea la o doză mai mare de glibenclamidă (aproximativ 92% dintre pacienții din grupul placebo plus glibenclamidă au fost titrați la o doză zilnică totală finală de 15 mg). Saxagliptina (n=250) a oferit îmbunătățiri semnificative ale HbA1c, FPG și PPG în comparație cu titrarea la o doză mai mare de glibenclamidă (n=264). Îmbunătățirile HbA1c și PPG în urma tratamentului cu saxagliptin 5 mg au fost susținute până în Săptămâna 76. Modificarea HbA1c pentru saxagliptin 5 mg (n=56) în comparație cu glibenclamida cu titrare superioară plus placebo (n=27) a fost de -0,7% la Săptămâna 76.
Terapie suplimentară cu saxagliptină în asociere cu insulină (cu sau fără metformină)
Un total de 455 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 au participat la un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 de săptămâni, pentru a evalua eficacitatea și siguranța saxagliptinei în asociere cu o doză stabilă de insulină (media inițială: 54.2 unități) la pacienții cu control glicemic inadecvat (HbA1c ≥ 7,5 % și ≤ 11 %) cu insulină singură (n=141) sau cu insulină în combinație cu o doză stabilă de metformină (n=314). Saxagliptina 5 mg în adaos la insulină cu sau fără metformină a adus îmbunătățiri semnificative după 24 de săptămâni în ceea ce privește HbA1c și PPG, comparativ cu placebo în adaos la insulină cu sau fără metformină. S-au obținut reduceri similare ale HbA1c față de placebo la pacienții cărora li s-a administrat saxagliptin 5 mg add-on la insulină, indiferent de utilizarea metforminelor (-0,4% pentru ambele subgrupuri). Îmbunătățirile față de nivelul inițial al HbA1c au fost susținute în grupul saxagliptin add-on la insulină comparativ cu grupul placebo add-on la insulină cu sau fără metformină în Săptămâna 52. Modificarea HbA1c pentru grupul saxagliptină (n=244) comparativ cu placebo (n=124) a fost de -0,4% la Săptămâna 52.
Saxagliptin add-on la tratamentul cu tiazolidinedionă
Un studiu controlat cu placebo cu durata de 24 de săptămâni a fost efectuat pentru a evalua eficacitatea și siguranța saxagliptinei în asociere cu o tiazolidinedionă (TZD) la pacienții cu control glicemic inadecvat (HbA1c 7-10,5%) numai cu TZD. Saxagliptina (n=183) a oferit îmbunătățiri semnificative ale HbA1c, FPG și PPG în comparație cu placebo (n=180). Îmbunătățirile HbA1c, PPG și FPG în urma tratamentului cu saxagliptin 5 mg au fost susținute până în Săptămâna 76. Modificarea HbA1c pentru saxagliptin 5 mg (n=82) comparativ cu TZD plus placebo (n=53) a fost de -0,9% la Săptămâna 76.
Terapie suplimentară cu saxagliptină în asociere cu metformină și sulfoniluree
Un total de 257 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 au participat la un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 de săptămâni, pentru a evalua eficacitatea și siguranța saxagliptinei (5 mg o dată pe zi) în asociere cu metformină plus sulfoniluree (SU) la pacienții cu control glicemic inadecvat (HbA1c ≥ 7% și ≤ 10%). Saxagliptina (n=127) a adus îmbunătățiri semnificative ale HbA1c și PPG în comparație cu placebo (n=128). Modificarea HbA1c pentru saxagliptin comparativ cu placebo a fost de -0,7% în Săptămâna 24.
Saxagliptin add-on la tratamentul cu dapagliflozină plus metformină
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 de săptămâni, efectuat la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, a comparat saxagliptina 5 mg cu placebo ca terapie add-on la persoanele cu HbA1c 7-10,5% tratate cu dapagliflozină (un inhibitor SGLT2) și metformină. Pacienții care au finalizat perioada inițială a studiului de 24 de săptămâni au fost eligibili pentru a intra într-o prelungire controlată a studiului pe termen lung de 28 de săptămâni (52 de săptămâni).
Persoanele tratate cu saxagliptină adăugată la dapagliflozină și metformină (n=153) au obținut reduceri semnificativ statistic (p-valoare < 0,0001) mai mari ale HbA1c față de grupul cu placebo adăugat la dapagliflozină plus metformină (n=162) la 24 de săptămâni (vezi tabelul 2). Efectul asupra HbA1c observat la Săptămâna 24 a fost menținut la Săptămâna 52. Profilul de siguranță al saxagliptinei adăugate la dapagliflozină plus metformină în perioada de tratament pe termen lung a fost în concordanță cu cel observat în perioada de tratament de 24 de săptămâni în acest studiu și în studiul în care saxagliptina și dapagliflozina au fost administrate concomitent ca tratament de adaos la pacienții tratați cu metformină (descris mai jos).
Proporția de pacienți care au atins HbA1c < 7%
Proporția de pacienți care au atins HbA1c < 7% în Săptămâna 24 a fost mai mare în grupul saxagliptin 5 mg plus dapagliflozin plus metformină 35.3% (IC 95% ) în comparație cu grupul placebo plus dapagliflozin plus metformină 23,1% (IC 95% ). Efectul asupra HbA1c observat în Săptămâna 24 a fost menținut în Săptămâna 52.
Tabel 2 Principalele rezultate privind eficacitatea Onglyza 5 mg pe zi în studiile de monoterapie controlate cu placebo și în studiile de terapie combinată add-on
n=Pacienți randomizați (analiză primară de eficacitate-intenție de tratament) cu date disponibile.
1 Grupul placebo a avut uptitrare a glibenclamidei de la 7,5 la 15 mg doza zilnică totală.
2 Schimbarea medie ajustată față de valoarea inițială ajustată pentru valoarea inițială (ANCOVA).
3 p<0,0001 comparativ cu placebo.
4 p=0,0059 comparativ cu placebo.
5 p=0,0157 comparativ cu placebo.
6 Metforminul a fost crescut de la 500 la 2000 mg pe zi, după cum a fost tolerat.
7 Modificarea medie a HbA1c reprezintă diferența dintre grupurile saxagliptină+metformină și metformină singură (p<0,0001).
8 Modificarea medie a HbA1c reprezintă diferența dintre grupurile saxagliptină+metformină și metformină singură.
9 Modificarea medie a HbA1c este diferența dintre grupurile saxagliptin+dapagliflozin+metformină și dapagliflozin+metformină (p< 0,0001).
Saxagliptin și dapagliflozin add-on la tratamentul cu metformină
Un total de 534 de pacienți adulți cu diabet zaharat de tip 2 și control glicemic inadecvat doar cu metformină (HbA1c 8%-12%), au participat la acest studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu comparator activ, cu durata de 24 de săptămâni, pentru a compara combinația de saxagliptină și dapagliflozină adăugată concomitent la metformină, față de saxagliptină sau dapagliflozină adăugată la metformină. Pacienții au fost repartizați aleatoriu într-unul dintre cele trei grupuri de tratament dublu-orb pentru a primi saxagliptină 5 mg și dapagliflozină 10 mg adăugate la metformină, saxagliptină 5 mg și placebo adăugate la metformină sau dapagliflozină 10 mg și placebo adăugate la metformină.
Grupul de saxagliptină și dapagliflozină a obținut reduceri semnificativ mai mari ale HbA1c față de grupul de saxagliptină sau grupul de dapagliflozină la 24 de săptămâni (vezi tabelul 3).
Tabel 3 HbA1c la săptămâna 24 în studiul controlat activ care a comparat combinația saxagliptin și dapagliflozin adăugată concomitent la metformină cu saxagliptin sau dapagliflozin adăugată la metformin
1 LRM = Măsuri repetate longitudinale (utilizând valorile anterioare salvării).
2 Pacienți randomizați și tratați cu măsurători ale eficacității la momentul inițial și cel puțin 1 măsurătoare a eficacității după momentul inițial.
3 Media celor mai mici pătrate ajustată pentru valoarea inițială.
4 p-valoare < 0,0001.
5 p-valoare=0,0166.
Proporția de pacienți care au obținut HbA1c < 7%
Pacienți cu insuficiență renală
S-a efectuat un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo pentru a evalua efectul tratamentului cu saxagliptină 2.5 mg o dată pe zi comparativ cu placebo la 170 de pacienți (85 de pacienți cu saxagliptină și 85 cu placebo) cu diabet zaharat de tip 2 (HbA1c 7,0-11%) și insuficiență renală (moderată ; severă ; sau ESRD ). În acest studiu, 98,2% dintre pacienți au primit alte tratamente antihiperglicemiante (75,3% pe insulină și 31,2% pe antihiperglicemiante orale; unii au primit ambele). Saxagliptina a scăzut semnificativ HbA1c în comparație cu placebo; modificarea HbA1c pentru saxagliptină a fost de -0,9% în Săptămâna 12 (modificarea HbA1c de -0,4% pentru placebo). Îmbunătățirile HbA1c în urma tratamentului cu saxagliptin 2,5 mg au fost menținute până la săptămâna 52, însă numărul de pacienți care au finalizat cele 52 de săptămâni fără modificarea altui tratament antihiperglicemic a fost scăzut (26 de subiecți în grupul saxagliptin față de 34 de subiecți în grupul placebo). Incidența evenimentelor hipoglicemice confirmate a fost ceva mai mare în grupul saxagliptin (9,4%) față de grupul placebo (4,7%), deși numărul de subiecți cu orice eveniment hipoglicemic nu a fost diferit între grupurile de tratament. Nu a existat niciun efect advers asupra funcției renale, determinată prin rata de filtrare glomerulară estimată sau CrCL în Săptămâna 12 și Săptămâna 52.
Studiul SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction)
SAVOR a fost un studiu privind rezultatele CV la 16.492 de pacienți cu HbA1c ≥6.5% și <12% (12959 cu boală CV stabilită; 3533 doar cu factori de risc multipli) care au fost randomizați la saxagliptin (n=8280) sau placebo (n=8212) adăugat la standardele regionale de îngrijire pentru HbA1c și factori de risc CV. Populația studiată i-a inclus pe cei ≥65 de ani (n=8561) și ≥75 de ani (n=2330), cu insuficiență renală normală sau ușoară (n=13 916), precum și cu insuficiență renală moderată (n=2240) sau severă (n=336).
Primul criteriu principal de evaluare a siguranței (noninferioritate) și a eficacității (superioritate) a fost un criteriu de evaluare compozit constând în timpul până la prima apariție a oricăruia dintre următoarele evenimente CV adverse majore (MACE): deces CV, infarct miocardic nonfatal sau accident vascular cerebral ischemic nonfatal.
După o perioadă medie de urmărire de 2 ani, studiul și-a îndeplinit criteriul principal de evaluare a siguranței, demonstrând că saxagliptina nu crește riscul cardiovascular la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 în comparație cu placebo, atunci când este adăugată la tratamentul de fond actual.
Nu a fost observat niciun beneficiu în ceea ce privește MACE sau mortalitatea din toate cauzele.
Tabel 4: Punctele finale clinice primare și secundare în funcție de grupul de tratament în cadrul studiului SAVOR*
* Populația cu intenție de tratament
† Raportul de risc ajustat în funcție de categoria inițială a funcției renale și de categoria inițială de risc CVD.
‡ p-valoare <0,001 pentru noninferioritate (pe baza HR <1,3) în comparație cu placebo.
§ p-valoare = 0.99 pentru superioritate (pe baza HR <1,0) în comparație cu placebo.
# Evenimentele s-au acumulat în mod constant în timp, iar ratele evenimentelor pentru Onglyza și placebo nu au înregistrat divergențe notabile în timp.
¶ Semnificația nu a fost testată.
O componentă a criteriului secundar compozit de evaluare, spitalizarea pentru insuficiență cardiacă, a apărut la o rată mai mare în grupul saxagliptin (3,5 %) comparativ cu grupul placebo (2,8 %), cu semnificație statistică nominală în favoarea placebo . Nu au putut fi identificați în mod definitiv factori relevanți din punct de vedere clinic care să prezică un risc relativ crescut în cazul tratamentului cu saxagliptină. Subiecții cu risc mai mare de spitalizare pentru insuficiență cardiacă, indiferent de repartizarea tratamentului, ar putea fi identificați prin factorii de risc cunoscuți pentru insuficiență cardiacă, cum ar fi istoricul inițial de insuficiență cardiacă sau funcția renală deficitară. Cu toate acestea, subiecții tratați cu saxagliptină cu antecedente de insuficiență cardiacă sau cu funcție renală deficitară la momentul inițial nu au prezentat un risc crescut în raport cu placebo în ceea ce privește punctele finale compozite primare sau secundare sau mortalitatea din toate cauzele.
A1C a fost mai scăzută cu saxagliptină în comparație cu placebo într-o analiză exploratorie.
Populația pediatrică
Agenția Europeană pentru Medicamente a amânat obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu Onglyza la unul sau mai multe subgrupuri ale populației pediatrice în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea în pediatrie).
Populația vârstnică
În subgrupurile din studiul SAVOR cu vârsta peste 65 și peste 75 de ani, eficacitatea și siguranța au fost în concordanță cu cele ale populației globale din studiu.
GENERATION a fost un studiu de control al glicemiei pe 52 de săptămâni la 720 de pacienți vârstnici, vârsta medie a fost de 72,6 ani; 433 de subiecți (60,1%) aveau < 75 de ani, iar 287 de subiecți (39,9%) aveau vârsta ≥ 75 de ani. Criteriul principal de evaluare a fost proporția de pacienți care au atins HbA1c < 7% fără hipoglicemie confirmată sau severă. Se pare că nu a existat nicio diferență în ceea ce privește procentul de respondenți: 37,9 % (saxagliptină) și 38,2 % (glimepiridă) au atins punctul final primar. O proporție mai mică de pacienți din grupul saxagliptin (44,7%) comparativ cu grupul glimepiridă (54,7%) a atins ținta HbA1c de 7,0%. O proporție mai mică de pacienți din grupul saxagliptin (1,1 %) comparativ cu grupul glimepiridă (15,3 %) a prezentat un eveniment hipoglicemic confirmat sau sever.
.