DISCUȚII
Sunt disponibile mai multe opțiuni terapeutice pentru tratamentul alopeciei areata extinse sau refractare. Acestea includ corticosteroizi intralesionali, topici sau sistemici; minoxidil;dithranol; sensibilizatori topici (DNCB, DPCP); și PUVA. Cu toate acestea, niciuna dintre aceste modalităținu a dovedit o acțiune curativă sau preventivă.6
Metotrexatul (acid 4-amino-N-metilpteroilglutamic, MTX) este un antagonist al acidului folic și un derivat al aminopterinei.12Aprobat ca agent antineoplazic în 1953 și pentru tratamentul psoriazisului în1971,13 MTX acționează ca animmunosupresor și este utilizat în tratamentul mai multor afecțiuni cutanate, cum ar fi aspsoriazisul, dermatozele buloase, tulburările de stocare a colagenului, vasculitele, dermatozele neutrofile și dermatita atopică.13Recent, a fost utilizat în tratamentul AA, cu rezultate satisfăcătoare.8,9,10,11
În circulație, 50% din MTX este legat de proteine. Prezintă o afinitate deosebită pentru hepatocite, precursori mieloizi, globule roșii și fibroblaste. Este transformat în metabolitul său predominant activ poliglutamat, care persistă luni de zile și permite o dozare săptămânală.12,13 Excreția este în principal renală și, într-o măsură mai mică, biliară.13
Deși mecanismul de acțiune al MTX nu este pe deplin înțeles, se știe că acesta inhibă enzima dihidrofolat reductază, ceea ce duce la o scădere a concentrațiilor intracelulare de folat redus. Această scădere inhibă metabolismul purinelor și pirimidinelor și, în consecință, sinteza acizilor nucleici, rezultând astfel efecte antineoplazice atunci când este administrat în doze mari.11 MTX-poliglutamații inhibă, de asemenea, AICAR (5-aminoimidazol-4-carboxamidă ribonucleotideformiltransferaza), o enzimă implicată în sinteza purinelor, ceea ce duce, în cele din urmă, la o creștere a adenozinei, un mediator al multor efecte antiinflamatorii ale MTX.Adenozina este eliberată în spațiul extracelular și, printre multiplele acțiuni antiinflamatorii, inhibă acumularea de globule albe din sânge, conduce la o reducere a sintezei TNF-α și IFN-γ și inhibă o varietate de activități ale monocitelor, macrofagelor și celulelor T.12,13. Această acțiune ar putea explica efectul MTX în AA.
În acest studiu, MTX a fost utilizat în formele severe de AA (multifocală, universală, totală și difuză) cu un efect bun (>50% recreștere în 67,7% din cazuri), cu puține efecte adverse. aceste rezultate sunt similare cu cele raportate în studii anterioare: Joly (2010) și Droitcourt(2012) au raportat o regenerare satisfăcătoare la 64% și, respectiv, 70% din pacienți.10,11 Un studiu efectuat la copii nu a constatat, de asemenea, efecte secundare grave,cu >50% regenerare la cinci din 13 pacienți evaluați.11
Factorii asociați cu o incidență mai mare a răspunsului (deși nu în mod semnificativ) au fost sexul masculin, vârsta >40 de ani, terapia cu corticosteroizi sistemici și o doză cumulativă deMTX de 1001-1500 mg. Alți factori, cum ar fi AA multifocale și durata bolii<5 ani, au fost semnificativ asociați cu răspunsul și pot fi astfel definiți caindicatori ai unui prognostic mai bun. O asociere directă între severitatea AA și prognosticul pe termen lung a fost demonstrată anterior.4
Utilizarea corticosteroizilor sistemici în asociere cu MTX în primele luni de tratament poate masca răspunsul terapeutic. Cu toate acestea, a fost asociată cu un răspuns îmbunătățit, ca și în studiile anterioare, deși diferența nu a fost semnificativă în eșantionul prezent.8,9,10,11
Principalele efecte adverse pe termen scurt sunt hematologice, în special pancitopenia. Alteefecte adverse includ mucosită, ulcere orale și/sau gastrointestinale, erupții cutanate,fotosensibilitate, acnee, alopecie, anorexie, diaree, greață și pneumopatie interstițială, în special la pacienții cu hipoalbuminemie. Efectele adverse pe termen lung sunt mai ales hepatice și pot varia de la transaminaze crescute până la steatoză și ciroză.12,13 Alte efecte pe termen lung includ fibroza pulmonară,malignitatea (risc crescut de limfom la pacienții cu psoriazis sau artrită reumatoidă) și risc crescut de boală vasculară ocluzivă (datorită nivelului crescut de homocisteină).12
Pe baza mecanismului de acțiune depletor de folat (atât terapeutic, cât și toxic) al MTX,au fost efectuate studii pentru a evalua efectul suplimentării cu acid folic sau acid folinic administrat după dozele de MTX; toate au demonstrat o reducere a efectelor adverse fără pierderea eficacității13,15. În studiul de față, acidul folic a fostadministrat în doză de 5 mg de o dată până la trei ori pe săptămână.
Mielosupresia este unul dintre cele mai de temut efecte adverse ale MTX-ului, atât din cauza severității sale, cât și a imprevizibilității sale. Leucopenia ușoară până la moderată (cea mai frecventămanifestație), trombocitopenia și anemia megaloblastică apar la 3-24% dintre pacienți.12 În eșantionul nostru, trei pacienți (9,7%) au dezvoltat leucopenie ușoară până la moderată, cu ameliorare după creșterea suplimentării cu acid folic.
Riscul de hepatotoxicitate este crescut în prezența consumului excesiv de alcool, a tratamentului concomitent cu retinoizi, a diabetului zaharat sau a obezității.13,16 În studiul de față, doi pacienți au dezvoltat o creștere a transaminazelor: unul cu antecedente de alcoolism (un factor de risc cunoscut) și unul cu tratament concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, care pot crește nivelurile plasmatice ale MTX.17,18
În ceea ce privește doza cumulativă sigură de MTX, majoritatea studiilor nu au constatat semne de fibroză la doze cumulative cuprinse între 1 și 1,5 g. Prin urmare, pacienții cu analize bazale normale și fără factori de risc nu trebuie să fie supuși unei biopsii hepatice până la atingerea acestei doze.19,20,20,21,22 Riscul aparent rămâne scăzut(<2,6%) până la doze cumulative de 4 g.23 Mai mult, dozele mici (<20 g/ săptămână) sunt asociate cu un risc mai mic.23 În literatura de specialitate,incidența fibrozei hepatice variază între 5,7% și 71,8%. Această variabilitate extremă face ca riscul de fibroză să fie imposibil de cuantificat.24
Evaluarea fibrozei hepatice poate fi realizată prin mijloace invazive (biopsie) și neinvazive (ecografie, Fibroscan și markeri serici).25,26 În studiul de față, trei pacienți cu o doză cumulativă >2 g au fost supuși biopsiei hepatice, care nu a evidențiat modificări.
În eșantionul nostru, doza terapeutică medie de MTX a fost de aproximativ 20 mg, iar doza necesară pentru debutul regenerării a fost de 180 mg, adică, debutul răspunsului a durat aproximativ 9săptămâni (2,1 luni). Joly (2010) și Droitcourt (2012) au raportat timpi similari până la declanșarea răspunsului: 2,5 și, respectiv, 3 luni.9,10 Cei mai mulți pacienți cu >50% recreștere au primit doze cumulative în intervalul 1000-1500 mg (87%), ceea ce sugerează că trebuie să se atingă acestedimensiuni ale dozelor înainte de a se putea evalua răspunsul terapeutic.
Un studiu anterior a constatat o rată de recidivă de 80% la pacienții tratați cu MTX care au prezentat recreștere.9 În eșantionul nostru,recidiva a apărut la 33,3% (n=7) dintre pacienții cu >50% recreștere (n=21), și la 20% dintre pacienții cu >75% recreștere. Un pacient a dezvoltat recidivă în timpul tratamentului, trei în momentul retragerii tratamentului (după reducerea dozei la <7,5 mg/săptămână) și trei la o medie de 6,3 luni de la întreruperea tratamentului cu MTX, ceea ce sugerează că o doză de MTX de 7,5 mg/săptămână este un nivel bun pentru a defini momentul întreruperii tratamentului sau doza minimă eficientă pentru menținerea remisiunii.