Statinele sunt inhibitori ai hidroximetilglutaril coenzima A reductazei, enzima care catalizează etapa limitatoare de viteză a căii de biosinteză a colesterolului. Ca și clasă, statinele se numără printre cele mai frecvent prescrise medicamente la nivel mondial. Lovastatina a fost prima statină introdusă (în 1987); de atunci, au fost utilizate clinic simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina și pitavastatina (Livalo, Kowa).1 Cerivastatina a fost retrasă de pe piață în 2001, secundar unui risc ridicat de apariție a rabdomiolizei. Statinele sunt în prezent aprobate și utilizate pentru reducerea nivelurilor crescute de colesterol și pentru reducerea riscului cardiovascular. În plus, există din ce în ce mai multe date privind efectele favorabile ale statinelor în cazul demenței, al carcinomului hepatocelular și al neoplaziei colonice.2,3 Mai multe studii bazate pe populație au demonstrat că utilizarea de statine este asociată cu o scădere a riscului de cancer esofagian și gastric.4,5 Utilizarea de statine a fost asociată, de asemenea, cu un răspuns îmbunătățit la tratamentul cu interferon pentru hepatita cronică C și cu o reducere a presiunii portale la pacienții cu hipertensiune portală și sindrom metabolic.6-8
Studiile clinice au arătat că utilizarea de statine a fost asociată cu creșteri ale nivelurilor serice de alanină aminotransferază (ALT) la aproximativ 3% dintre persoanele care iau aceste medicamente. Astfel de creșteri nu sunt semnificative din punct de vedere clinic în marea majoritate a cazurilor; într-adevăr, niveluri de ALT mai mari de 3 ori limita superioară a limitei normale (ULN) sunt observate doar la o mică minoritate de pacienți. Odată cu continuarea utilizării, creșterile ușoare ale aminotransferazelor serice dispar în general. Acest fenomen, care a fost observat pentru o serie de medicamente, nu este bine înțeles, dar a fost denumit adaptare.
Leziunea hepatică indusă de medicamente (DILI) de importanță clinică este foarte rară în cazul utilizării de statine. Tiparele de anomalii hepatice observate cu statine includ: (1) creșteri asimptomatice ale ALT: de obicei tranzitorii și ușoare (ALT <3 x ULN), așa cum a fost deja descris; (2) hepatită: cu ALT >3 x ULN și simptome clinice de boală hepatică; (3) hepatită colestatică sau mixtă: cu apariția icterului; și (4) DILI asociată cu autoanticorpi, cu prezența anticorpilor antinucleari (ANA) și a anticorpilor antimusculare sau a anticorpilor antimitocondriali cu sau fără plasmocite la biopsia hepatică. Insuficiența hepatică acută (ALF) se dezvoltă la o minoritate foarte mică de persoane care iau statine; într-adevăr, incidența nu este diferită de cea din populația generală.9 Se estimează că riscul global de DILI în cazul utilizării de statine este de aproximativ 1 la 100.000, riscul estimat de ALF fiind de aproximativ 1 la 1.000.000. Statinele sunt adesea utilizate la pacienții cu diabet zaharat, care la rândul său este un factor de risc pentru ALF. O analiză recentă a bazei de date americane Drug-induced liver injury network (DILIN)10 (observații nepublicate) a identificat 22 de cazuri de DILI induse de statine cu certitudine, foarte probabil sau probabil. Douăsprezece (55%) din cele 22 de cazuri au fost predominant de natură hepatocelulară, iar 10 (45%) din 22 au fost colestatice sau mixte.
Statinele au fost utilizate la pacienții cu afecțiuni hepatice subiacente. Analiza post hoc din studiul GREACE (Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation study) a arătat o reducere a evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu boală hepatică grasă non-alcoolică și boală coronariană care au fost tratați cu atorvastatină.11 Beneficiul cardiovascular a fost mai mare la cei cu niveluri inițiale crescute ale aminotransferazelor. Poate oarecum surprinzător, utilizarea de statine a fost asociată cu o reducere a nivelului mediu al aminotransferazelor serice la acești pacienți.
Un studiu anterior controlat cu placebo, dublu-orb, randomizat, a stabilit siguranța și eficacitatea statinelor la pacienții cu boală hepatică cronică bine compensată. În general, mai puțini pacienți din grupul cu statine (pravastatină) au avut creșteri ale nivelului seric al ALT în comparație cu grupul placebo (7,5% față de 12,5%; P=,13).12 În același studiu, subiecții care au luat statine au avut mai puține șanse de a avea o progresie a fibrozei hepatice. În cohorta cu boală hepatică grasă non-alcoolică, utilizarea de statine a fost asociată cu o reducere semnificativă a cantității de steatoză hepatică.13
Kerzner și colaboratorii descriu un caz interesant de leziuni hepatice induse de statine cu un model colestatic, reprodus la reintroducerea aceluiași medicament.14 Statinele au fost rareori implicate în patogeneza sindromului asemănător hepatitei autoimune.15 Cazurile cu DILI cronică (teste hepatice anormale timp de mai mult de 6 luni) au avut titruri destul de ridicate ale markerilor autoimuni (ANA și anticorpi anti-musculare). Evaluarea cauzalității la pacienții cu suspiciune de DILI poate fi foarte dificilă, iar diagnosticul diferențial include hepatita virală acută (A, B, C, D și E), citomegalovirusul și virusul herpes simplex (HSV). Deși HSV acut pare foarte puțin probabil la pacientul descris de Kerzner și colegii săi14 , hepatita E nu a fost exclusă. O publicație recentă a DILIN a identificat mai multe cazuri de hepatită E care inițial au fost considerate a fi datorate DILI16. În evaluarea creșterilor inexplicabile ale enzimelor hepatice în cazul utilizării de statine, este, de asemenea, important să se excludă mialgia și miozita, care pot duce la creșteri ale nivelurilor serice ale aminotransferazelor, predominant ale aspartat aminotransferazelor, dar cu creșteri mult mai mari ale nivelurilor serice ale creatinfosfokinazei (CPK).
În rezumat, statinele sunt, în general, medicamente sigure și eficiente, cu beneficii dovedite nu numai în reducerea riscului cardiovascular, ci și în posibilitatea de a avea efecte benefice în prevenirea diferitelor tipuri de cancer și a sindromului metabolic. Într-adevăr, s-a sugerat că practic toți adulții din țările dezvoltate ar trebui să ia statine. Ca și clasă, acestea au un risc scăzut de evenimente adverse, iar beneficiile depășesc în mare parte riscurile. Se recomandă verificarea chimiei hepatice și a nivelului CPK înainte de inițierea tratamentului. Cu toate acestea, nu se recomandă monitorizarea de rutină a testelor hepatice în timpul tratamentului. Mai degrabă, astfel de teste trebuie efectuate numai dacă există simptome sau semne care sugerează posibile leziuni hepatice. La pacienții care dezvoltă icter sau alte simptome sau semne sistemice suspectate a fi asociate cu utilizarea de statine, nu se recomandă, în general, reluarea tratamentului cu același medicament. După rezolvarea leziunii acute, se poate lua în considerare utilizarea unei alte statine pentru indicații clare, cum ar fi niveluri crescute ale colesterolului seric, dar cu monitorizarea atentă și frecventă a testelor hepatice, în special în primele 6 luni de tratament.
.