Considerată în mod constant ca fiind una dintre cele mai mari descoperiri ale medicinei moderne, anestezia generală a câștigat un respect și o acceptare pe scară largă pentru capacitatea sa remarcabilă de a lăsa o persoană inconștientă în condiții de siguranță, fără ca după aceea să se observe nimic altceva decât o mahmureală de scurtă durată. Cu toate acestea, începând cu aproximativ un deceniu în urmă, studiile au început să pună la îndoială premisa conform căreia creierul este readus la starea sa inițială după anestezia generală. Nicăieri nu este mai îngrijorătoare posibilitatea alterării pe termen lung a funcției cerebrale decât atunci când un copil are nevoie de o procedură care necesită anestezie generală. Datele preclinice care se acumulează indică faptul că expunerea la agenții anestezici generali utilizați în mod obișnuit în timpul perioadelor cheie de dezvoltare a creierului poate duce la neurodegenerare apoptotică, la pierderea sinapselor și la deficite cognitive și comportamentale care persistă pe măsură ce organismul se maturizează.1-4 În plus, expunerea neonatală la anestezic modifică neurogeneza și sinaptogeneza la animale,5-8 ceea ce indică faptul că medicamentele anestezice influențează neuroplasticitatea.9 Creierul este cel mai vulnerabil la această neurotoxicitate și neuroplasticitate în timpul sporului de creștere cerebrală, care corespunde unei perioade critice de sinaptogeneză și de tundere și modelare a arhitecturii sinaptice în funcție de activitate.1,4 Deoarece se crede că sinaptogeneza la om are loc între sfârșitul gestației și vârsta de 3-4 ani, atunci sugarii și nou-născuții care necesită anestezie generală în acești ani sunt posibil să fie expuși riscului de a suferi sechele cognitive sau neurocomportamentale, în cazul în care datele obținute la animale pot fi extrapolate la om.
Această afirmație ne aduce la raportul realizat de Sprung et al10 în acest număr al Mayo Clinic Proceedings, care dezvăluie o asociere între anestezia generală în timpul copilăriei și dezvoltarea tulburării de deficit de atenție/hiperactivitate (ADHD). Acești cercetători au analizat retrospectiv înregistrările spitalicești și școlare ale unei cohorte bine caracterizate de copii născuți în Rochester, MN, între 1976 și 1982. Ei au descoperit că incidența cumulativă a unui diagnostic de ADHD a fost de peste 2 ori mai mare până la vârsta de 19 ani în rândul copiilor care au fost supuși la 2 sau mai multe proceduri care au necesitat anestezie generală înainte de vârsta de 2 ani (7,3% la copiii neexpuși vs. 10,7% după 1 expunere vs. 17,9% după ≥2 expuneri).10 Datele acestui grup de investigatori și ale altora sugeraseră deja o legătură între anestezia generală în timpul copilăriei și tulburările de învățare mai târziu în viață.11-13 Cu toate acestea, elementul de noutate al ultimului studiu realizat de Sprung et al. este faptul că este primul care implică anestezia generală și intervenția chirurgicală ca factori de risc pentru ADHD, cea mai frecventă tulburare neurocomportamentală a copilăriei. În măsura în care ADHD reflectă o disfuncție a rețelelor corticale14, această constatare ridică posibilitatea, care dă de gândit, ca intervențiile multiple și anestezia generală să reprogrameze creierul sugarului. În consecință, Sprung et al10 adaugă un nou combustibil la conflagrația care postulează că anestezia generală pentru intervenții chirurgicale în copilărie vine cu prețul unor dizabilități cognitive și neurocomportamentale mai târziu în viață.
Lucrarea lui Sprung et al10 se bazează pe o serie impresionantă de studii ale cercetătorilor de la Mayo Clinic care abordează acest subiect. Retrospectiv, aceștia au exploatat în mod repetat baza de date din aceeași cohortă, deși au folosit diferite intervale de vârstă (expunere de la 0-2 sau 0-4 ani) și puncte finale (dizabilități de învățare, definite în mod diferit prin performanță școlară, teste de performanță și/sau necesitatea unui program educațional individualizat; și dizabilități neurocomportamentale, definite în mod riguros folosind criteriile de cercetare pentru ADHD).10-12 Indiferent de rezultatul neurodezvoltării ales, rezultatele studiilor Clinicii Mayo sunt izbitor de consistente: o singură expunere la anestezia generală în timpul unei proceduri chirurgicale nu este asociată cu un rezultat cognitiv negativ, dar riscul unei anomalii cognitive sau neurocomportamentale ulterioare este de câteva ori mai mare după expuneri multiple.10-12 Alți cercetători care utilizează o bază de date administrative raportează asocieri similare, copiii din programul Medicaid care au fost supuși unei reparații de hernie inghinală având un risc mai mare de a fi diagnosticați ca având o anomalie comportamentală.13,15
Cu toate acestea, nu toate studiile sunt însă de acord. Datele din Registrul de gemeni din Olanda16 nu au identificat nicio diferență în ceea ce privește scorurile obținute la testele de realizare în grup între gemenii expuși și cei neexpuși, iar un alt studiu din Danemarca nu a constatat niciun efect asupra performanțelor academice în adolescență în cazul reparației herniei efectuate cu pacientul sub anestezie generală în primul an de viață.17
Studiile retrospective, epidemiologice, cum ar fi cel al lui Sprung et al,10 reprezintă o modalitate eficientă și rentabilă de a obține informații despre evenimentele de dezvoltare la om care se manifestă în decenii, mai degrabă decât în zile. Utilizând această abordare pentru a studia tulburările de învățare după o intervenție chirurgicală cu anestezie generală, cercetătorii de la Mayo Clinic au avansat deja considerabil cunoștințele noastre, iar acest raport actual ne duce mai departe pe tărâmul posibilelor legături cu sindroamele emoțional-comportamentale.
Cu toate acestea, proiectele retrospective care utilizează baze de date clinice sau administrative sunt îngreunate de puncte slabe care sunt recunoscute de acești autori, atât aici, cât și în rapoartele lor anterioare.10-12 Printre preocupări se numără faptul că cohorta studiată de Sprung et al10 a fost supusă unei intervenții chirurgicale cu anestezie între 1976 și 1982. Multe s-au schimbat de atunci. Halotanul, agentul anestezic volatil utilizat în cohorta de la Clinica Mayo și în altele din acea epocă, este rareori utilizat astăzi, iar standardele de îngrijire anestezică sunt de așa natură încât tehnologiile de monitorizare indisponibile atunci (pulsoximetria pentru detectarea hipoxiei, capnografia pentru a preveni hipercarbia și hipocarbia și monitorizarea agentului anestezic end-tidal) sunt de rutină acum. De asemenea, deoarece sugarii de sex masculin au nevoie de intervenții chirurgicale mai des decât sugarii de sex feminin, populația expusă a fost în mod disproporționat de sex masculin (așa cum se întâmplă în majoritatea studiilor de chirurgie infantilă cu anestezie de până acum). Această prejudecată de gen este potențial importantă, deoarece creierul masculin poate fi în mod intrinsec mai vulnerabil la anumite insulte decât creierul feminin, atât din cauza factorilor dependenți de hormoni, cât și a celor independenți de hormoni, iar bărbații prezintă un risc de 3 ori mai mare de ADHD decât femeile, independent de expunerea la o procedură care necesită anestezie generală.18,19 Mai mult, persoanele cu ADHD au adesea dificultăți de învățare, ceea ce încurcă și mai mult situația. Sprung et al10 au corectat sexul în modelul lor statistic și au analizat un subgrup de pacienți cu ADHD fără tulburări de învățare și au găsit în continuare o asociere între expunerile multiple la proceduri cu anestezie generală și ADHD, dar pacienții și martorii nu au fost potriviți prospectiv cu privire la aceste variabile.
Ceea ce toată lumea vrea să știe, desigur, este dacă intervențiile chirurgicale cu anestezie generală cauzează tulburări de învățare și/sau ADHD. Din nefericire, nici lucrarea lui Sprung et al10 și nici a altora care folosesc metode similare10-13,15,17 nu pot oferi un răspuns definitiv, deoarece modelele de studiu nu sunt capabile să disocieze propensiunea preexistentă pentru tulburări cognitive și de neurodezvoltare în rândul copiilor care au nevoie de intervenții chirurgicale cu anestezie de efectul anesteziei generale și al intervenției chirurgicale în sine. Cu toate acestea, este revelator faptul că incidența ADHD în acest studiu, și a tulburărilor de învățare în altele, este mai mare doar la copiii care au avut 2 sau mai multe proceduri care au necesitat anestezie. Bebelușii sănătoși rareori au nevoie de intervenții chirurgicale cu anestezie generală o dată în 2 ani, darămite de 2 sau mai multe ori. Dintre cei 350 de copii care au fost supuși unei intervenții chirurgicale cu anestezie în raportul lui Sprung et al10, doar 64 (18%) s-au încadrat în categoria expunerilor multiple. Ca atare, trebuie să fim precauți în ceea ce privește formularea de concluzii cu privire la asocierile dintre intervenția chirurgicală cu anestezie în timpul copilăriei și dizabilitatea pe termen lung atunci când cohorta este atât de mică. În plus, un copil care necesită intervenții multiple cu anestezie generală în primii 2 ani de viață este probabil să fie diferit din punct de vedere fenotipic de copiii neexpuși (de exemplu, copiii expuși au avut o greutate la naștere și o vârstă gestațională mai mici și mai multe comorbidități decât copiii neexpuși). Avem de-a face cu o problemă de găină sau de ou? Operațiile chirurgicale cu anestezie cauzează probleme cognitive sau de neurodezvoltare la copii sau sugarii care au nevoie de mai multe proceduri au aceste probleme ab initio? Studiile prospective, randomizate, aflate în prezent în curs de desfășurare, vor ajuta, cel mai probabil, la elucidarea acestor probleme, dar nu înainte de cel puțin 5 ani.
Procedurile multiple cu anestezice înseamnă, de asemenea, mai multă expunere la medicamente. Cu siguranță, toți ochii – și vina – au fost până acum asupra agenților anestezici, și pe bună dreptate. După cum s-a discutat, datele de la animale, inclusiv unele de la primate neumane, arată în mod constant și convingător că anestezia generală fără intervenție chirurgicală în timpul unei perioade critice de dezvoltare a creierului poate altera structura și funcția creierului.1-8 Datele preclinice susțin, de asemenea, ideea că expunerile mai lungi și combinațiile de medicamente, condiții adesea reproduse clinic, sunt mai rele în ceea ce privește neurodegenerarea decât expunerile unice și scurte. Așadar, medicamentele anestezice și sedative nu sunt nicidecum scutite ca potențiale neurotoxine de dezvoltare, în special atunci când sunt necesare expuneri lungi sau multiple la anestezice. Cu toate acestea, nimeni nu primește anestezie generală de dragul de a o face. Motivul pentru expunerile lungi sau multiple la anestezie este reprezentat de procedurile lungi sau multiple. Acestea, la rândul lor, reflectă de obicei o boală chirurgicală mai complicată. Așadar, așa cum Sprung et al10 au grijă să sublinieze, intervenția chirurgicală în sine (și alte proceduri nocive) trebuie să facă parte din ecuația riscului.
Intervenția chirurgicală este un asalt senzorial. Acest lucru este îngrijorător la sugar, deoarece în copilăria timpurie experiența senzorială este un motor important al cablajului cerebral. În niciun moment creierul nu este mai maleabil și mai rafinat de sensibil la o serie de influențe senzoriale și de mediu decât în timpul așa-numitei perioade critice, când, în mod impresionant, manevrele senzoriale simple (de exemplu, închiderea ochilor sau tăierea mustăților la rozătoarele neonatale) modifică în mod profund și persistent structura fizică și cablarea creierului.20 Sedativele și anestezicele generale pot fi, de asemenea, capabile să inducă o astfel de reconfigurare, dar la fel pot face și alte evenimente care au loc în cadrul bolii, spitalizării și intervențiilor chirurgicale la sugari.
Stresul, durerea și inflamația ne vin imediat în minte. La animale, stresul neonatal afectează structura și funcția creierului prin diminuarea factorilor neurotrofici, a neurogenezei și a formării de sinapse.21 De asemenea, stimulii nocivi din primii ani de viață sporesc sensibilitatea la durere și remodelează căile durerii.22 Inflamația este deosebit de îngrijorătoare. Procedurile invazive cauzează leziuni tisulare, care produc atât răspunsuri inflamatorii periferice, cât și centrale, inclusiv creșteri ale citokinelor, cum ar fi interleukina 1β și factorul de necroză tumorală α în plasmă, lichidul cefalorahidian și creier, și crește reactivitatea celulelor imunocompetente din creier.23,24 Acest lucru este important deoarece proteinele proinflamatorii modulează plasticitatea sinaptică și joacă roluri majore în sculptarea arhitecturii sinaptice în timpul dezvoltării.25 Într-adevăr, o infecție bacteriană neonatală reprogramează creierul astfel încât memoria dependentă de hipocampus se clatină la vârsta adultă în fața unei provocări imune ulterioare.26 Dovezile clinice circumstanțiale susțin, de asemenea, acest concept. Sepsisul neonatal crește riscul de a dezvolta o tulburare de neurodezvoltare mai târziu în viață, stresul din timpul copilăriei crește vulnerabilitatea la deficite cognitive și boli neuropsihiatrice la vârsta adultă, iar procedurile dureroase din copilărie, inclusiv intervențiile chirurgicale, sunt asociate cu o sensibilitate mai mare la durere și cu un necesar mai mare de analgezice ulterior.27-29 Acest lucru nu dovedește că procedurile dureroase cauzează tulburări neurocomportamentale ulterioare, la fel cum nu o fac nici datele care arată o asociere cu expunerea la anestezia generală, dar conceptul se potrivește cu opinia predominantă conform căreia multe tulburări neuropsihice care se manifestă mai târziu în viață își au originea în programarea dezvoltării prin evenimente de mediu în copilărie.30 Prin urmare, pare prudent să ne gândim la intervențiile chirurgicale și la alte proceduri care induc stresul sau durerea, împreună cu anestezicele generale care le fac suportabile, ca la evenimente de mediu care, la fel ca multe altele, reprogramează, individual sau împreună, creierul sugarului.
Acest cadru conceptual are implicații importante pentru înțelegerea și posibila atenuare a tulburărilor cognitive și neurocomportamentale asociate cu intervențiile chirurgicale și anestezia la sugari. Dacă nu altceva, ne face să depășim perspectiva îngustă conform căreia, dacă ne jucăm cu condițiile anestezice, problema se va rezolva. Având în vedere dovezile de laborator privind neurodegenerarea și neuroplasticitatea induse de anestezie și conștientizarea faptului că anumiți agenți anestezici (de exemplu, agonistul receptorilor α2-adrenergici dexmedetomidină și xenonul) sunt mai puțin neurotoxici decât alții31,32 , condițiile anestezice pot fi importante. Ca atare, schimbările de practică care gravitează în jurul managementului anestezic merită explorate; cu toate acestea, deoarece abordează doar un aspect mic și limitat în timp al tabloului general, acestea pot fi insuficiente pentru a îmbunătăți în mod material rezultatele cognitive și neurocomportamentale ale sugarilor supuși la operații multiple cu anestezice generale.
Considerând gravitatea problemei presupuse și complexitatea dezvoltării creierului uman, susținem adoptarea unei viziuni mai largi. Gestionarea durerii sugarului merită atenție, la fel ca și intervențiile nontehnice, cu costuri reduse, cu risc scăzut, care vizează minimizarea zgomotului, reducerea întreruperii somnului și limitarea perioadelor de separare a mamei (care este unul dintre cei mai puternici factori de stres ai copilăriei). Unele dintre acestea sunt în curs de testare în unitățile de terapie intensivă pentru sugari, unde îmbunătățirea rezultatelor dezvoltării neurologice la copiii prematuri reprezintă o provocare, iar această experiență poate influența activitatea la sugari cu boli mai puțin grave.33 În cele din urmă, presupunând un rol epigenetic al inflamației, agenții antiinflamatori, inclusiv medicamentele anestezice cu un profil antiinflamator puternic, pot fi o cale de urmat. Această abordare a avut succes recent în atenuarea tulburărilor de învățare pe termen scurt asociate cu chirurgia tibiei la rozătoarele adulte,23,24 dar nu se știe dacă ar fi benefică în timpul neurodezvoltării.
Pentru părinți, profesioniștii din domeniul sănătății și autoritățile de reglementare, toate acestea ridică întrebări dificile pentru care nu există răspunsuri ușoare. O perspectivă încurajatoare din studiile la om, inclusiv cel al lui Sprung et al, este aceea că o singură operație relativ scurtă cu anestezic general în timpul copilăriei pare să nu afecteze dezvoltarea cognitivă și neurocomportamentală ulterioară (deși o singură expunere lungă poate fi problematică).10-12 Deoarece majoritatea operațiilor la sugari sunt scurte, aceasta este o veste binevenită și liniștitoare pentru părinții care se confruntă cu perspectiva înfricoșătoare a unui copil care necesită un anestezic general pentru o procedură. În rest, suntem încă în mare parte în întuneric.
Până când nu vom ști dacă rezultatul este predeterminat în virtutea caracteristicilor pacientului sau influențat de caracteristicile specifice ale anesteziei și intervenției chirurgicale și care ar putea fi aceste caracteristici, eforturile de a face mai sigure procedurile care necesită anestezie generală la sugari, indiferent cât de sensibile și bine intenționate, vor fi pe un teren moale. Acesta este motivul pentru care este nevoie urgentă de cercetări preclinice și clinice suplimentare, inclusiv de studii prospective, randomizate și controlate și de neuroimagistică a structurii și funcției creierului sugarului după operație și anestezie. Între timp, este esențial să recunoaștem că nu există încă nicio dovadă că expunerea neonatală la intervenții chirurgicale cu anestezie generală cauzează rezultate adverse de neurodezvoltare la om. Prin urmare, în afară de luarea unor măsuri de precauție rezonabile (de exemplu, expunere cât mai scurtă, contact matern cât mai mult posibil), decizia de a proceda la o intervenție chirurgicală cu anestezie la un nou-născut este cel mai bine luată pe baza a ceea ce se știe despre indicațiile și beneficiile procedurii și ale anestezicului general, mai degrabă decât pe baza a ceea ce nu se cunoaște, dar este de temut.
.