Mozaicismul cromozomial a fost definit inițial ca fiind prezența unor celule care diferă în ceea ce privește complementul cromozomial la același individ. Deși mozaicismul cromozomial este înregistrat în mod repetat în timpul analizei citogenetice, unul dintre cele mai frecvente teste genetice din genetica medicală , semnificația sa rămâne de obicei subapreciată. Cu toate acestea, în ultimul deceniu, un număr din ce în ce mai mare de studii a demonstrat că mozaicismul cromozomial contribuie într-adevăr la diversitatea umană , la boli , la dezvoltarea prenatală timpurie a creierului și la îmbătrânire . Cu toate acestea, semnificația biomedicală reală a mozaicismului cromozomial la om este cu greu cunoscută.
Unul dintre studiile anterioare publicate în Molecular Cytogenetics a adus dovezi că mozaicismul cromozomial joacă un rol în generarea aneuploidiei meiotice, cunoscută ca fiind principala cauză genetică a decesului uman prenatal și a malformațiilor congenitale/dificultăților de învățare . Studiind cromozomul 21 în celulele ovariene ale fetușilor normali de sex feminin, Prof. Maj Hulten și colegii săi au reușit să ofere sprijin experimental pentru ipoteza lor inițială, sugerând că aneuploidia meiotică în conceptele umane este rezultatul mozaicismului germinal ovarian care se produce în timpul dezvoltării prenatale normale . Datele se potrivesc bine cu conceptele actuale în biologia aneuploidiei, în esență extrase din studiile privind trisomia 21 (sindromul Down) . Mai precis, aceste constatări au potențialul de a explica efectul vârstei materne, recurența aneuploidiei la concepțiile ulterioare și modelele anormale de recombinare maternă constatate anterior prin intermediul analizelor de legătură . Deși ideea prezentată în acest articol a revoluționat modul nostru de gândire cu privire la aneuploidia meiotică maternă, sugerând că aneuploidia mitotică se află la originea aneuploidiei meiotice, a existat un fundal experimental puternic pentru această ipoteză. În primul rând, s-a observat recent că mozaicismul cromozomial este frecvent în rândul fetușilor umani, atingând o rată de 25% în cazul avorturilor spontane . În plus, limitarea mozaicismului cromozomial la un anumit țesut este un fenomen cunoscut. Încă din 1983, Kalousek și Dill au descris existența mozaicismului cromozomial limitat exclusiv la placentă (mozaicism placentar limitat) . Cu aproximativ un an în urmă, s-a demonstrat că mozaicismul cromozomal somatic se limitează la creierul uman în curs de dezvoltare într-o proporție semnificativă de concepții umane normale. Mai mult, s-a stabilit că creșterea aneuploidiei mozaice în creierul uman în curs de dezvoltare este o componentă integrală a dezvoltării sistemului nervos central uman prenatal .
Prin urmare, se poate concluziona: (i) mozaicismul cromozomial este extrem de frecvent la fetușii umani; (ii) mozaicismul cromozomial se limitează atât la țesuturile extraembrionare (placenta), cât și la țesuturile embrionare (sistemul nervos central și țesutul ovarian). Este rezonabil să bănuim că aceasta din urmă ar putea fi una dintre sursele majore pentru patologia specifică țesutului uman sau pentru bolile multisistemice (inclusiv cele care apar din cauza erorilor meiotice), așa cum au exemplificat M. Hulten și colegii săi, precum și publicațiile anterioare. Pentru a înțelege dacă mozaicismul cromozomial are potențialul de a media diversitatea intercelulară (variații ale genomului somatic la indivizii neafectați), ar trebui să se abordeze studiile efectuate pentru a dezvălui rata reală a variabilității numărului cromozomial de la celulă la celulă în țesuturile umane neafectate (Tabelul (Tabelul1).1). Este de remarcat faptul că aproape toate țesuturile, dacă sunt analizate amănunțit printr-o tehnică de citogenetică moleculară, prezintă celule aneuploide. Astfel, putem evidenția dificultatea majoră pentru studiile care vizează dezvăluirea efectelor mozaicismului cromozomial, raportată la definirea nivelului nepatogen de aneuploidie într-un țesut. Therefore, an association between chromosomal mosaicism and an alteration to cellular/tissular physiology requires thorough control study of unaffected individuals (tissues).
Table 1
Chromosomal mosaicism in presumably normal human tissues.
| Tissue | Description | |
| Ovarian tissues | Small, but significant proportion of aneuploid cells (trisomy 21) in ovarian tissues of normal female fetuses | |
| 15–20% of human oocytes | ||
| Sperm | 2–10% of spermatozoa (0.1–0.2% per chromosome) | |
| Chorionic villi | approaching 24% (~1% of aneuploid cells per chromosome) | |
| Fetal human brain | approaching 30% (~1.5 of aneuploid cells per chromosome) 35% including chromosomal mosaicism confined to the fetal brain | |
| Placenta | No generalized data; chromosomal mosaicism observed in ~2% of foetuses (9–11 weeks of gestation) referred to prenatal diagnosis | |
| Skin (adults) | 2,2% and 4,4% (in young and old individuals, respectively) | |
| Liver (adults) | ~3% | |
| Blood (adults) | 1–2% (randomly selected autosomes) and 3% (chromosome X) | |
| Adult human brain | 0.1–0.7% (autosomes and chromosome Y), 2% (chromosome X); cu tendința de a se apropia de 10%, în total | |
Concentrarea pe bolile asociate cu mozaicismul cromozomial, se poate observa spectrul larg al patologiei asociate cu acest tip de variații genomice somatice, de la cazuri de sindroame cromozomiale la boli neuropsihice și imune complexe . Prof. Hulten și colegii săi au adăugat sindroamele de aneuploidie de origine meiotică la „lista bolilor mozaicismului cromozomial”. Mai mult, sugerează că și cea mai frecventă cauză genetică a deceselor prenatale provine din mozaicismul cromozomial. Tabelul Tabelul22 trece în revistă cunoștințele actuale despre contribuția mozaicismului cromozomial la mortalitatea prenatală și morbiditatea postnatală umană. Putem concluziona că este foarte probabil ca izolarea mozaicismului cromozomial să fie motivul disfuncției specifice țesutului, așa cum este exemplificat de bolile cerebrale și de țesuturile creierului și ovarelor fetale . În consecință, încercările de identificare a rolului mozaicismului cromozomial în patologia umană ar trebui să evalueze direct țesutul cu disfuncții. Din păcate, din cauza disponibilității limitate a majorității țesuturilor umane pentru studii genetice extinse și a complexității analizelor citogenetice moleculare ale aneuploidiei de nivel scăzut, astfel de evaluări sunt rare. Până în prezent, numai țesuturile neuronale și ovariene au fost evaluate prin tehnici de citogenetică moleculară de înaltă rezoluție . Cu toate acestea, țesuturile (tipuri de celule) utilizate mai frecvent pentru studii citogenetice (limfocite din sânge, fibroblaste cutanate, vilozități coriale etc.) pot, de asemenea, să ofere sprijin pentru ipotezele care sugerează că mozaicismul cromozomial este un posibil mecanism genetic care stă la baza diferitelor boli umane . Mai mult, studiile conexe au făcut lumină în înțelegerea naturii unor boli monogenice care sunt observate la bărbați în ciuda letalității (de exemplu, sindromul Rett) . Indiferent de aceste realizări, mozaicismul cromozomial este încă un fenomen slab descris. Acesta din urmă este recunoscut ca fiind legat de problemele tehnice întâlnite în timpul încercărilor de detectare a mozaicismului cromozomial . Abordând partea tehnică a analizei citogenetice moleculare a variațiilor genomului somatic, se poate ajunge la concluzia păguboasă că realizările actuale din acest domeniu sunt foarte apreciate, ceea ce duce, astfel, la încetinirea cercetării variațiilor genomului somatic. Privind progresele recente în citogenetica interfazică, trebuie remarcat faptul că există o bază metodologică puternică pentru studii de înaltă rezoluție ale mozaicismului cromozomial. Din fericire, exemple de astfel de studii sunt prezente în literatura de specialitate disponibilă . În acest context, este de menționat dezvoltarea unei tehnici de citogenetică moleculară (banding multicolor specific cromozomilor interfazici) care permite vizualizarea întregului cromozom interfazic dintr-o celulă , exemplificată de figura Figura Figura1.1. Astfel, cercetătorii variației genomului somatic trebuie să acorde atenție acestor dezvoltări în domeniul citogeneticii moleculare.
Aneuploidie în creierul uman fetal. Bandă multicoloră specifică cromozomului în interfază (ICS-MCB) care permite pictura cu coduri de bare a întregului cromozom 9 în integritatea sa; de la stânga la dreapta: monosomie, disomie (complement cromozomial normal) și trisomie (parțial reprodus din Yurov et al. , un articol cu acces liber distribuit în conformitate cu termenii licenței Creative Commons Attribution License).
Tabelul 2
Capacitatea mozaicismului cromozomial de a contribui la mortalitatea prenatală umană și la mortalitatea postnatală morbiditatea postnatală
| Condiție/boală | Description | |
| Spontaneous abortions | ~25% of all spontaneous abortions (~50% of spontaneous abortions with chromosome abnormalities) exhibit chromosomal mosaicism | |
| Chromosomal syndromes | 3–18% (depending on chromosome) | |
| Mental retardation and/or multiple congenital malformation | ~3.5% in institutionalized children | Vorsanova & Yurov, unpublished observations |
| Autism | 16% in children with autism (~10% X chromosome aneuploidy in male children) | |
| Schizophrenia | Mosaic aneuploidy of chromosomes 1, 18 and X in cells of the schizophrenia brain; mosaic X chromosome aneuploidy in blood lymphocytes | |
| Autoimmune diseases | Monosomy of chromosome X in systemic sclerosis (6.2% of cells) and autoimmune thyroid disease (4.3% of cells) | |
| Alzheimer disease | over 10% in brain cells; creșterea aneuploidiei cromozomului 21 în celulele mitotice (fibroblaste ale pielii sau limfocite din sânge) | |
| Aneuploidie meiotică | Aneuploidie cromozomială mozaicismul limitat la țesuturile ovariene fetale are potențialul de a rezulta în aneuploidie meiotică în concepții | |
Din moment ce mozaicismul cromozomial este mai probabil să se manifeste ca aneuploidie, pare important să se delimiteze modul în care apare aneuploidia în timpul ontogenezei sau „calea de aneuploidizare” (Figura (Figura2).2). Datele actuale sugerează că aneuploidizarea reprezintă un proces care însoțește dezvoltarea umană. Fiind o afecțiune devastatoare, aneuploidia cauzează moartea prenatală și/sau sindroame cromozomiale asociate cu întârzieri severe de dezvoltare greu compatibile cu viața . Dezvoltarea sistemului nervos central uman ilustrează faptul că aneuploidia ar trebui să fie eliminată, cu excepția cazului în care se produce o condiție patogenă . Prin urmare, un proces de „antianeuploidizare” (a se vedea legenda la Figura Figura2)2) există la om, care este necesar pentru ca o concepție umană să se transforme într-un nou-născut și, ulterior, să se dezvolte prin perioada postnatală a vieții. Cu toate acestea, „antianeuploidizarea” pare să încetinească în timpul îmbătrânirii umane, probabil asociată cu îmbătrânirea sau cu tumorigeneza. Aceasta din urmă este susținută de conceptele actuale în cercetarea cancerului și a îmbătrânirii . Calea de aneuploidizare pare, prin urmare, să fie un fel de cascadă universală de procese care duce la boli umane, în funcție de performanța proceselor de opoziție, pe care le-am numit în mod arbitrar „antianeuploidizare”. Dimpotrivă, un echilibru între aneuploidizare și „antianeuploidizare” oferă organismului uman posibilitatea de a se dezvolta normal, cu excepția cazului în care „antianeuploidizarea” va încetini (Figura (Figura2).2). Sugerăm că aneuploidizarea unui țesut ar trebui să fie procesul-cheie pentru a produce disfuncția. Fiind limitată la o populație celulară specifică, probabil că provoacă tumorigeneză, în timp ce întregul țesut afectat de aneuploidie ar trebui să degenereze. Acest lucru este parțial susținut de datele privind bolile cerebrale . Cu toate acestea, astfel de ipoteze atrăgătoare cu privire la aneuploidizare, care presupun că mozaicismul cromozomial este asociat cu bolile umane, urmează să fie testate.
Concepte actuale în biologia mozaicismului cromozomial: calea aneuploidizării somatic-germinale. Se emite ipoteza că dezvoltarea prenatală și postnatală normală este o chestiune de echilibru între două procese progresive: aneuploidizare și „antianeuploidizare” (aceasta din urmă este acoperită în mod arbitrar de un astfel de termen, deoarece nu este încă complet clar ce procese stau la baza eliminării celulelor aneuploide la om). Aneuploidizarea germinală duce la moartea prenatală a embrionilor aneuploizi sau la sindroame cromozomiale la nou-născuți. Aneuploidizarea este observată în țesuturile germinale fetale și în creierul fetal. Aceasta, dacă nu este eliminată, are potențialul de a produce mozaicism cromozomal specific țesuturilor care poate sta la baza patogenezei bolilor cerebrale, fie în copilărie, fie la vârsta adultă. De asemenea, poate fi motivul aneuploidizării liniei germinale (menționată anterior). Se sugerează că aneuploidizarea la vârsta adultă (în unele cazuri, în copilărie) este un proces-cheie al tumorigenezei și al îmbătrânirii. Aceasta provine probabil din inhibarea proceselor de „antianeuploidizare” în funcție de vârstă/mediu.
Raportul care a inspirat această comunicare abordează latura de bază a cercetării mozaicismului cromozomial. Cu toate acestea, Molecular Cytogenetics a publicat o serie de cercetări originale, care au acordat atenție laturii practice a mozaicismului cromozomial . Acestea au demonstrat că mozaicismul cromozomial este un fenomen apreciabil, frecvent întâlnit în cercetarea cromozomilor marker supranumerari mici (sSMC) . Mai mult decât atât, au furnizat dovezi că rearanjamentele cromozomiale structurale mozaice sunt susceptibile de a apărea mai frecvent, decât s-a recunoscut anterior . În lumina studiului sSMC, ar trebui menționat, în plus, că mozaicismul cromozomial ar putea fi criptic și dinamic . Primul se referă la apariția unor mozaicuri mai complexe decât cele dezvăluite în urma cariotipării . Cel de-al doilea se referă la apariția unor noi dezechilibre genetice dintr-o celulă deja anormală sau la mozaicismul care rezultă din particularitățile comportamentale ale unui cromozom rearanjat . Aceste două tipuri de mozaicism cromozomial necesită aplicarea unor tehnici de citogenetică moleculară de înaltă rezoluție, și anume subcenM-FISH sau multicolor banding (MCB) . Acest lucru ne duce din nou la partea tehnică a detectării mozaicismului cromozomial și ne obligă să concluzionăm din nou că studierea mozaicismului cromozomial fără a lua în considerare noile tehnici de citogenetică moleculară este aproape inutilă. În acest caz, trebuie menționate abordările de screening genomic de înaltă rezoluție bazate pe array-CGH. Astfel de tehnici de citogenetică moleculară sunt extrem de puternice pentru delimitarea punctelor de ruptură cromozomială, identificarea de noi sindroame de microdeleție și descoperirea variațiilor genomice în sănătate și boală . Posibilitățile aferente au făcut ca tehnicile bazate pe array-CGH să fie aproape cele mai populare în genetica medicală actuală. Cu toate acestea, abordările conexe sunt slab inaplicabile (sau chiar complet inaplicabile) pentru descoperirea mozaicismului de nivel scăzut, criptic și dinamic. Prin urmare, analizele genomului prin array-CGH ratează cazurile de mozaicism cromozomial. Acest aspect ar trebui să fie luat în considerare și de cercetătorii care intenționează să studieze acest tip de variații genomice intercelulare (somatice).
Încheind prezentarea noastră generală a mozaicismului cromozomial în lumina celor mai recente realizări biomedicale, este de subliniat câteva puncte: (i) variațiile intercelulare care se manifestă sub formă de mozaicism cromozomial sunt susceptibile de a fi implicate în diversitatea genetică; (ii) o proporție semnificativă de afecțiuni patogene umane sunt asociate cu mozaicismul cromozomial; (iii) mozaicismul cromozomial este încă un fenomen biomedical subapreciat care necesită evaluări suplimentare ; (iv) citogenetica moleculară actuală posedă instrumente suficient de puternice pentru a descoperi rolul mozaicismului cromozomial. Împreună, se sugerează ca viitoarele cercetări biomedicale să implice studii ale mozaicismului cromozomial, care au potențialul de a ne oferi noi perspective în patbiologia bolilor umane și de a ne ajuta să înțelegem variațiile genomice intercelulare.