Se știe că o serie de medicamente influențează metabolismul repaglinidei. Prin urmare, posibilele interacțiuni trebuie luate în considerare de către medic: Datele in vitro indică faptul că repaglinida este metabolizată predominant de CYP2C8, dar și de CYP3A4. Datele clinice la voluntarii sănătoși susțin că CYP2C8 este cea mai importantă enzimă implicată în metabolismul repaglinidei, CYP3A4 având un rol minor, dar contribuția relativă a CYP3A4 poate fi crescută dacă CYP2C8 este inhibat. În consecință, metabolismul și, prin urmare, clearance-ul repaglinidei, poate fi modificat de substanțe care influențează aceste enzime ale citocromului P-450 prin inhibare sau inducție. Trebuie să se acorde o atenție deosebită atunci când inhibitorii CYP2C8 și 3A4 sunt administrați simultan cu repaglinida. pe baza datelor in vitro, repaglinida pare a fi un substrat pentru captarea hepatică activă (proteina de transport a anionilor organici OATP1B1). Substanțele care inhibă OATP1B1 pot avea, de asemenea, potențialul de a crește concentrațiile plasmatice ale repaglinidei, așa cum s-a demonstrat în cazul ciclosporinei (vezi mai jos). următoarele substanțe pot intensifica și/sau prelungi efectul hipoglicemiant al repaglinidei: Gemfibrozil, claritromicină, itraconazol, ketokonazol, trimetoprim, ciclosporină, deferasirox, clopidogrel, alte substanțe antidiabetice, inhibitori ai monoaminoxidazei (IMAO), substanțe beta-blocante neselective, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), salicilați, AINS, octreotidă, alcool și steroizi anabolizanți.Administrarea concomitentă de gemfibrozil (600 mg de două ori pe zi), un inhibitor al CYP2C8, și repaglinidă (o doză unică de 0,25 mg) a crescut ASC a repaglinidei de 8,1 ori și Cmax de 2,4 ori la voluntari sănătoși. Timpul de înjumătățire a fost prelungit de la 1,3 ore la 3,7 ore, ceea ce a dus la un posibil efect îmbunătățit și prelungit al repaglinidei de scădere a glicemiei, iar concentrația plasmatică a repaglinidei la 7 ore a fost crescută de 28,6 ori de gemfibrozil. Utilizarea concomitentă de gemfibrozil și repaglinidă este contraindicată (vezi pct. 4.3). administrarea concomitentă de trimetoprim (160 mg de două ori pe zi), un inhibitor moderat al CYP2C8, și repaglinidă (o singură doză de 0,25 mg) a crescut ASC, Cmax și t½ de repaglinidă (de 1,6 ori, de 1,4 ori și, respectiv, de 1,2 ori), fără efecte semnificative din punct de vedere statistic asupra nivelului glicemiei. Această lipsă de efect farmacodinamic a fost observată cu o doză subterapeutică de repaglinidă. Deoarece profilul de siguranță al acestei asocieri nu a fost stabilit cu doze mai mari de 0,25 mg pentru repaglinidă și 320 mg pentru trimetoprim, trebuie evitată utilizarea concomitentă a trimetoprimului cu repaglinida. În cazul în care este necesară utilizarea concomitentă, trebuie efectuată o monitorizare atentă a glicemiei și o monitorizare clinică atentă (vezi pct. 4.4). rifampicina, un inductor puternic al CYP3A4, dar și al CYP2C8, acționează atât ca inductor, cât și ca inhibitor al metabolismului repaglinidei. Un pretratament de șapte zile cu rifampicină (600 mg), urmat de coadministrarea repaglinidei (o doză unică de 4 mg) în ziua a șaptea a determinat o ASC cu 50% mai mică (efect al unei inducții și inhibiții combinate). Atunci când repaglinida a fost administrată la 24 de ore după ultima doză de rifampicină, a fost observată o reducere cu 80% a ASC a repaglinidei (efect doar al unei inducții). Utilizarea concomitentă a rifampicinei și repaglinidei ar putea, prin urmare, să inducă necesitatea ajustării dozei de repaglinidă, care trebuie să se bazeze pe o monitorizare atentă a concentrațiilor de glucoză din sânge atât la inițierea tratamentului cu rifampicină (inhibiție acută), cât și în urma administrării (inhibiție și inducție mixte), la retragere (doar inducție) și până la aproximativ două săptămâni de la retragerea rifampicinei, când efectul de inducție al rifampicinei nu mai este prezent. Nu se poate exclude faptul că alți inductori, de exemplu fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul, sunătoarea, pot avea un efect similar. 4. Efectul ketoconazolului, un prototip de inhibitori puternici și competitivi ai CYP3A4, asupra farmacocineticii repaglinidei a fost studiat la subiecți sănătoși. Administrarea concomitentă a 200 mg de ketoconazol a crescut repaglinida (ASC și Cmax) de 1,2 ori, profilele concentrațiilor de glucoză în sânge fiind modificate cu mai puțin de 8% atunci când se administrează concomitent (o singură doză de 4 mg de repaglinidă). Administrarea concomitentă a 100 mg de itraconazol, un inhibitor al CYP3A4, a fost, de asemenea, studiată la voluntari sănătoși și a crescut ASC de 1,4 ori. Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra nivelului de glucoză la voluntarii sănătoși. Într-un studiu de interacțiune la voluntari sănătoși, coadministrarea a 250 mg de claritromicină, un inhibitor puternic al CYP3A4 bazat pe mecanism, a crescut ușor repaglinida (ASC) de 1,4 ori și Cmax de 1,7 ori și a crescut ASC medie incrementală a insulinei serice de 1,5 ori și concentrația maximă de 1,6 ori. Mecanismul exact al acestei interacțiuni nu este clar. într-un studiu efectuat la voluntari sănătoși, administrarea concomitentă de repaglinidă (o doză unică de 0,25 mg) și ciclosporină (doză repetată la 100 mg) a crescut ASC și Cmax ale repaglinidei de aproximativ 2,5 ori și, respectiv, de 1,8 ori. Deoarece interacțiunea nu a fost stabilită cu doze mai mari de 0,25 mg pentru repaglinidă, trebuie evitată utilizarea concomitentă de ciclosporină cu repaglinidă. Dacă asocierea pare necesară, trebuie efectuată o monitorizare atentă a stării clinice și a glicemiei (vezi pct. 4.4). într-un studiu de interacțiune cu voluntari sănătoși, administrarea concomitentă de deferasirox (30 mg/kg/zi, 4 zile), un inhibitor moderat al CYP2C8 și CYP3A4, și repaglinidă (doză unică, 0.5 mg) a avut ca rezultat o creștere a expunerii sistemice a repaglinidei (ASC) până la 2,3 ori (IC 90% ) față de cea de control, o creștere de 1,6 ori (IC 90% ) a Cmax și o scădere mică, semnificativă a valorilor glicemiei. Deoarece interacțiunea nu a fost stabilită cu doze mai mari de 0,5 mg pentru repaglinidă, trebuie evitată utilizarea concomitentă a deferasirox cu repaglinidă. Dacă asocierea pare necesară, trebuie efectuată o monitorizare atentă a stării clinice și a glicemiei (vezi pct. 4.4). într-un studiu de interacțiune cu voluntari sănătoși, administrarea concomitentă de clopidogrel (300 mg doză de încărcare), un inhibitor al CYP2C8, a crescut expunerea la repaglinidă (ASC0∞) de 5,1 ori, iar administrarea continuă (75 mg doză zilnică) a crescut expunerea la repaglinidă (ASC0∞) de 3,9 ori. S-a observat o scădere mică, semnificativă a valorilor glicemiei. Deoarece profilul de siguranță al tratamentului concomitent nu a fost stabilit la acești pacienți, trebuie evitată utilizarea concomitentă de clopidogrel și repaglinidă. Dacă este necesară utilizarea concomitentă, trebuie efectuată o monitorizare atentă a glicemiei și o monitorizare clinică atentă (vezi pct. 4.4). medicamentele β-blocante pot masca simptomele de hipoglicemie.Administrarea concomitentă de cimetidină, nifedipină, estrogen sau simvastatină cu repaglinidă, toate substraturi ale CYP3A4, nu a modificat semnificativ parametrii farmacocinetici ai repaglinidei. repaglinida nu a avut niciun efect clinic relevant asupra proprietăților farmacocinetice ale digoxinei, teofilinei sau warfarinei la starea de echilibru, atunci când a fost administrată la voluntari sănătoși. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei acestor compuși atunci când sunt administrați împreună cu repaglinidă. următoarele substanțe pot reduce efectul hipoglicemiant al repaglinidei: contraceptive orale, rifampicină, barbiturice, carbamazepină, tiazide, corticosteroizi, danazol, hormoni tiroidieni și simpatomimetice.Atunci când aceste medicamente sunt administrate sau sunt retrase de la un pacient care primește repaglinidă, pacientul trebuie observat îndeaproape pentru modificări ale controlului glicemic. în cazul în care repaglinida este utilizată împreună cu alte medicamente care sunt secretate în principal de bila, ca repaglinida, trebuie luată în considerare orice interacțiune potențială.
Populația pediatrică
Nu au fost efectuate studii de interacțiune la copii și adolescenți.