Terapii de eliminare care vizează căile legate de tulpina cancerului
Semnalizarea PI3K/Akt. O cascadă suprareglementată în numeroase cancere solide, care poate contribui la inițierea tumorii (și, prin urmare, o țintă atractivă pentru terapiile împotriva cancerului), este calea de semnalizare mitogenă fosfatidilinositol kinaza-3 (PI3K)/Akt . Activarea căii de semnalizare PI3K/AKT poate crește expresia inductorilor de EMT, inclusiv EZH2, BMI-1 și SNAIL și SLUG promovează EMT și caracteristicile CSC în cancerul uman (endometrial) . Mai mult decât atât, această cale a fost, de asemenea, implicată în reglarea îmbogățirii CSC asociate EMT în OC, iar inhibitorul căii PI3K/AKT LY294002 a redus expresia genelor stemness în sferoizii OC .
Doi potențiali inhibitori ai semnalizării Akt, daidzeina-daunomicină și N-t-Boc-daidzeina, au fost derivați din fitoestrogena daidzeină, un chimiopreventiv promițător al cancerului . S-a raportat că daidzeina-daunomicina îmbunătățește răspunsul terapeutic într-un model animal de OC , în timp ce N-t-Boc-daidzeina ar putea reduce numărul de CSCO izolate din ascita pacienților. S-a constatat, de asemenea, că N-t-Boc-daidzeina provoacă apoptoza liniilor de celule primare de OC mature derivate din ascită, într-o manieră dependentă de doză și de timp, datorită, în parte, degradării Akt . În plus, s-a constatat că inhibitorii de Akt sunt eficienți în ceea ce privește celulele CD133+ din alte tipuri de cancer, inclusiv cancerul hepatocelular . Într-un studiu recent impresionant asupra cancerului de sân, s-a demonstrat că un antagonist al receptorului CXCR1 al IL-8 reduce numărul de CSC-uri mamare ALDH+ (a se vedea secțiunea „Izolarea celulelor stem ale cancerului ovarian din tumorile ovariene primare”), urmat de o apoptoză masivă a restului tumorii; s-a demonstrat că antagonistul respectiv inhibă semnalizarea kinazei de adeziune focală (FAK) prin intermediul Akt . Împreună, aceste rapoarte implică puternic cascada PI3K/Akt în menținerea și auto-reînnoirea CSC.
Semnalizarea Efrin/Eph. Receptorii Ephrin (Eph) sunt cea mai mare familie de receptori tirosin-kinazici, care cuprinde 14 receptori . Activarea Eph prin interacțiunea cu liganzii de suprafață celulară ephrine din celulele adiacente induce semnale bidirecționale care afectează atât celulele care exprimă receptorii, cât și celulele care exprimă ephrine . Funcțiile sistemului Eph/ephrin au fost implicate în reglarea căilor de semnalizare care influențează deciziile privind destinul celular în timpul embriogenezei și al homeostaziei țesuturilor adulte. Expresia aberantă a receptorilor Eph și a liganzilor ephrinei a fost observată în multe tipuri de cancere umane, inclusiv în cancerele mamare și ovariene. În plus, moleculele Eph/ephrin joacă, de asemenea, un rol în reglarea auto-reînnoirii CSC și a tumorigenității, astfel încât direcționarea Eph și ephrine poate fi o promisiune pentru a viza populația CSC în cancere . Mai multe tipuri de inhibitori ai semnalizării ephrin/Eph au fost examinate în investigații preclinice și clinice , inclusiv peptide sintetice care inhibă interacțiunea Eph/ephrin, proteine de fuziune cu exodomain Eph și ephrin care modulează activitatea și funcția Eph și ephrin, inhibitori de tirozin kinază cu molecule mici și mAbs care vizează Ephs. Dovezile recente sugerează rolul EFNA4 în reglarea deciziei privind destinul celular al celulelor epiteliale mamare, iar supraexpresia EFNA4 a fost observată în populația de CSC-uri din cancerul mamar triplu negativ (TNBC) și OC, sugerând că EFNA4 este o țintă terapeutică a CSC-urilor. Un nou medicament, conjugat anticorp-medicament anti-EFNA4 (PF-06647263), a demonstrat activitate antitumorală în studiile preclinice și este în prezent evaluat într-un studiu clinic de fază 1. Acest medicament a fost, de asemenea, capabil să reducă frecvența CSC și să inducă regresii tumorale susținute în modele tumorale OC PDX . Împreună, aceste rezultate susțin cu tărie rolul semnalizării ephrin/Eph în menținerea CSCO, sugerând o nouă țintă terapeutică a CSC-urilor.
Calea Sonic Hedgehog. O altă cascadă de semnale implicată în a juca un rol în stemness-ul cancerului este calea Sonic hedgehog (SHH) asociată cu embriogeneza. Semnalizarea SHH, inițiată de legarea SHH la receptorul său, Patched-1, este un mediator crucial al destinului celular în timpul dezvoltării timpurii a mamiferelor . Cu toate acestea, s-a emis ipoteza că dereglarea SHH contribuie la auto-reînnoirea CSC și, prin urmare, reprezintă o țintă atractivă pentru terapia cancerului . În sprijinul unei astfel de abordări, s-a demonstrat că ciclopamina, un alcaloid natural care s-a dovedit a fi, de asemenea, un inhibitor specific al căii SHH, a inhibat puternic proliferarea și creșterea clonogenică a celulelor tumorale ovariene in vitro și, în același timp, a stopat creșterea tumorilor ovariene in vivo . Cu toate acestea, un alt studiu a demonstrat o semnalizare SHH minimă în OC , lăsând în mare parte nerezolvat rolul specific al acestei căi în OC.
Notch. Calea Notch este o cascadă de semnalizare a contactului celulă-celulă intim implicată în dezvoltarea normală și în reînnoirea țesuturilor . Transducția semnalului are loc atunci când un ligand Notch de suprafață, pe o celulă, activează receptorul său pe o celulă contiguă, ceea ce duce la scindarea domeniului intracelular Notch (NICD) . NICD se deplasează apoi din citoplasmă în nucleu, ceea ce duce la transactivarea genei prin interacțiunea sa cu factorul de transcripție C element-binding factor (CBF) . Cu toate acestea, dereglarea Notch a fost, de asemenea, implicată în menținerea fenotipului CSC, iar o serie de inhibitori specifici ai Notch se află în prezent în diferite faze de dezvoltare . În cazul OC, diverși membri ai căii Notch sunt supraexprimați în tumori, dar nu și în adenoame; în consecință, în timp ce semnalizarea Notch semnificativă a fost, de asemenea, găsită în trei linii celulare OC și în 76% din tumorile pacienților cu OC . Mai mult decât atât, s-a constatat că Notch1 a fost supraexprimat în OCSC-uri candidate, în comparație cu populația totală de celule tumorale sau OCSC-uri plasate în condiții de diferențiere . Împreună, aceste (și alte) rapoarte implică puternic Notch în tumorigeneza ovariană și în menținerea OCSC, ceea ce face din acest semnal o țintă terapeutică atractivă.
Semnalizarea Wntless (Wnt). Calea Wnt este esențială pentru morfogeneza embrionară și specificarea axelor corporale, în plus față de homeostazia tisulară, datorită reglării auto-reînnoirii celulelor stem normale . Propagarea semnalului are loc la legarea ligandului Wnt la receptorul său, Frizzled, rezultând o cascadă care duce la translocarea nucleară a β-cateninei, care, la legarea la cofactorul său transactivator, TCF, induce o serie de protooncogene (inclusiv MYC) . În consecință, similar cu alte căi de semnalizare embrionară, dereglarea Wnt este, de asemenea, asociată cu carcinogeneza și progresia tumorală . Într-un studiu privind OC, Rask și colab. au demonstrat o expresie crescută a componentelor căii Wnt în tumorile maligne de OC, în comparație cu țesuturile ovariene normale . În vederea direcționării semnalizării Wnt ca terapie eficientă împotriva cancerului, două molecule mici, ZTM000990 și PKF118-310, au fost identificate într-un screening de mare randament (pe baza structurii complexului β-catenin/TCF) pentru a viza cascada canonică de semnalizare Wnt . În plus, s-a constatat că anticorpii monoclonali anti-Wnt1 și anti-Wnt2 sunt puternici inductori de apoptoză în celulele de mezoteliom și melanom . Cu o optimizare farmacologică suplimentară, aceste molecule mici sau anticorpi care vizează calea de semnalizare Wnt ar putea reprezenta terapii eficiente pentru OC.
Izomii ALDH. Activitatea enzimatică a ALDH joacă un rol în menținerea caracteristicilor stemness ale CSC-urilor , care ar putea fi reglată atât la nivel de transcripție, cât și la nivel de posttranslație. În celulele canceroase mamare, activitatea ALDH1A1 este inhibată de acetilarea lizinei 353, care este reglată de acetiltransferaza P300/CBP-factori asociați și de deacetilaza sirtuina 2 (SIRT2). Acetilarea ALDH1A1 a inhibat atât populația de celule stem, cât și proprietățile de auto-reînnoire în cancerul mamar. S-a indicat că semnalizarea NOTCH joacă un rol în activarea activității ALDH1A1 prin inducerea SIRT2 pentru a promova CSC-urile mamare , sugerând potențialul de a inhiba populația de CSC-uri prin reglarea posttranslațională a activității enzimatice a ALDH. Cu toate acestea, activitatea ALDH ar putea fi, de asemenea, modulată la nivel de transcripție. S-a demonstrat că β-Catenina joacă un rol în reglarea directă a expresiei ALDH1A1 în menținerea sferoizilor OC, o caracteristică asociată cu capacitatea de auto-reînnoire a celulelor de tip stem. Această constatare a indicat o nouă abordare pentru a viza populația OCSC prin inhibarea expresiei ALDH1A1 . În plus, sunt în curs de dezvoltare medicamente care inhibă direct activitatea enzimatică ALDH, inclusiv disulfiram și aldi, care au arătat efecte sinergice asupra citotoxicității în mai multe tipuri de cancer . S-a demonstrat recent că disulfiramul, un inhibitor al ALDH1 și ALDH2, elimină celulele canceroase rezistente la crizotinib prin diminuarea protecției exercitate de ALDH1 împotriva speciilor reactive de oxigen . Alți inhibitori mai specifici ai ALDH1A1 au fost descoperiți și sunt în curs de dezvoltare. De exemplu, s-a demonstrat că A37, un inhibitor selectiv al ALDH1A1, blochează creșterea sferoizilor OC și inhibă activitatea transcripțională a β-cateninei asociată cu celulele stem .
.