Sindromul Rubinstein-Taybi: caracteristici clinice, baze genetice, diagnostic și management

Caracteristici tipice

STRS se caracterizează prin dezvoltarea lentă a înălțimii și greutății, microcefalie, trăsături faciale dismorfice, degete mari și degete mari de la picioare. Dezvoltarea prenatală este normală, cu parametri de creștere medie sau aproape normală la naștere. Graficele de creștere se apropie de obicei de limitele inferioare ale normalității în prima perioadă postnatală, reflectând în primul rând hipoalimentația exacerbată de refluxul gastro-esofagian. Ulterior, tendința de supraponderabilitate sau obezitate (mai devreme la bărbați decât la femei) poate fi observată în timpul adolescenței. Diagramele de creștere specifice și recent revizuite sunt esențiale pentru evaluarea adecvată a creșterii persoanelor afectate . Trăsăturile faciale se caracterizează în primul rând prin linia frontală joasă a părului, sprâncene arcuite/spate, fisurile palpebrale coborâte, nasul în cioc proeminent cu columela sub alae nasi, urechi displazice și joase, palat arcuit, micrognație ușoară, anomalii dentare (conformație alterată, malocluzie și supraaglomerare a dinților) și zâmbet atipic („grimase”) cu ochii aproape complet închiși (figura 1). Picioarele și mâinile prezintă în mod obișnuit un prim deget mărit și clinodactilie a celui de-al cincilea deget (figura 2), în timp ce polidactilia cu degete bifide și primele degete de la picioare este rar observată. Alte anomalii scheletice includ degete în abducție, anomalii vertebrale, laxitate ligamentară, inflamație aseptică severă și prelungită a capului femurului, anomalii similare cu boala Perthes (3%) și, ocazional, alunecare a epifizei femurale capitale . În special, a fost raportat un risc ridicat de anomalii ale vertebrelor cervicale (instabilitatea C1-C2, os odontoideum, hipoplazia densului, fuziunea vertebrelor cervicale) , cu posibile stenoze la nivelul joncțiunii craniovertebrale, care pot provoca mielopatie cervicală. Au fost raportate probleme neuroradiologice complexe, inclusiv disgenesia corpului calos (17%) , malformația Chiari tip I cu sau fără siringomielie , malformația Dandy Walker și hidrocefalie , și cordonul cablat au fost raportate și sunt încă în curs de investigare. Au fost raportate, de asemenea, anomalii cerebrovasculare, cum ar fi disecția spontană a arterelor supraaortice și infarctul cerebral datorat unui anevrism disecant al arterei cerebrale anterioare . Cu toate acestea, orice organ poate fi afectat la pacienții cu RSTS. Posibilele malformații, probleme medicale și complicații includ (Tabelul 1):

• surditate conductivă și/sau neurosenzorială, infecții recurente ale urechii medii, infecții respiratorii recurente, deficiențe imunitare ;

• anomalii nespecifice ale electroencefalografiei (EEG) (57-66%) și crize convulsive (25%) ;

• cataractă, colobom unilateral sau bilateral de iris/retină/ nerv optic (9-11%), glaucom, obstrucții ale canalului lacrimal (38-47%), erori de refracție (41-56%) și strabism (60-71%) . În plus, Jacobs et al. a descris pentru prima dată avascularitatea periferică cu ajutorul angiografiei cu fluoresceină în 2012 ;

• probleme dentare: cuspide talonice (73%), hipoplazie de smalț și număr anormal de dinți ;

• boli cardiace congenitale: defect septal atrial, defect septal ventricular, persistența canalului arterial, coarctația aortei, stenoza pulmonară, valva aortică bicuspidă, pseudotruncul, stenoza aortică, dextrocardia, inele vasculare și tulburări de conducere (24-38%) . A fost raportată, de asemenea, asocierea ocazională a inimii stângi hipoplastice cu RSTS ;

• malformații renale (52%) și criptorhidism (78-100%) ;

• tulburări endocrine: hipotiroidism congenital , hipoplazie tiroidiană, deficit de GH și hipoplazie hipofizară ;

• tulburări gastrointestinale: reflux gastroesofagian, constipație (40-74%) și megacolon/boala Hirschsprung ;

• apnee obstructivă în somn, complicații anestezice și de intubație ;

• probleme ale pielii, inclusiv pilomatrixomi, unghii încarnate, paronichii și tendința de a forma cheloizi (24%) ;

• cancere, în special de origine neuronală și de dezvoltare (neuroblastom, meduloblastom, oligodendrogliom, meningeom, feocromocitom, rabdomiosarcom, leiomiosarcom, seminom, odontom, coristom și pilomatrixom . Au fost raportate, de asemenea, leucemie și limfom ;

• hirsutism

  

  Typical facies of a RSTS patient, including arched eyebrows, slanted palpebral fissures, protruding beaked nose with columella below alae nasi, arched palate, mild micrognathia, labial commissures facing upward, teeth anomalies, and an atypical smile („grimacing”) with nearly completely closed eyes.

  

  Typical hands of a RSTS patient, including enlarged first finger and clinodactyly of the fifth finger.

Perioada neonatală a indivizilor cu RSTS se caracterizează în mod tipic prin hipotonie și întârzierea psiho-dezvoltare motorie întârziată, cu grade variabile de dizabilitate intelectuală. De exemplu, scorul coeficientului de inteligență (IQ) al pacienților cu RSTS în perioada neonatală variază de obicei între 25 și 79 (media: 36-51) . În 2009, Galèra et al. au descris trei trăsături cardinale ale RSTS, capacitatea de atenție scurtă, stereotipii motorii și coordonare deficitară . Au fost raportate atât pacienți RSTS cu RSTS clasic și dizabilitate intelectuală ușoară, cât și pacienți RSTS cu RSTS atipic și dizabilitate intelectuală ușoară . Prin urmare, în cele mai ușoare cazuri, un diagnostic precoce este deosebit de dificil, iar principalele etape de dezvoltare trebuie urmate cu strictețe pentru a iniția rapid o stimulare specifică și individualizată. În plus, deși pacienții cu RSTS au de obicei caracteristici prietenoase și sociabile, tulburările de comportament, schimbările de dispoziție și tulburările obsesiv-compulsive pot fi încă observate, în special la vârsta adultă .

Tranziția și asistența medicală la vârsta adultă

Peste 90% dintre indivizii cu RSTS supraviețuiesc până la vârsta adultă , iar asistența medicală pentru acești pacienți este deosebit de complexă, consumatoare de timp și adesea nu este standardizată în ghiduri specifice. Problemele medicale ale majorității sindroamelor genetice se schimbă adesea odată cu vârsta și există cunoștințe limitate despre managementul adulților cu sindroame genetice . Persoanele adulte cu RSTS au fost documentate , dar sunt disponibile doar câteva studii de revizuire privind adulții cu RSTS . În aceste studii de revizuire, pacienții adulți cu RSTS au avut probleme medicale relevante și cei mai mulți dintre ei aveau supraponderabilitate sau obezitate. O serie de fenotipuri comportamentale, cum ar fi anxietatea, instabilitatea dispoziției și comportamentul agresiv pot apărea în timpul adolescenței. Îngrijitorii au raportat o scădere a abilităților de-a lungul timpului la 32% dintre subiecții RSTS și o oarecare înrăutățire a comportamentelor la 37% dintre pacienții RSTS, ceea ce este în concordanță cu raportul realizat de Hennekam et al. în 1992 . Prin urmare, îngrijirea de urmărire este importantă pentru a identifica și trata problemele psihiatrice care apar odată cu vârsta . În cele din urmă, prevalența RSTS poate fi mai mare decât estimarea inițială din cauza diagnosticării târzii, în special în cazurile mai ușoare .

Abordări de diagnosticare

Indivizii cu suspiciune de RSTS ar trebui să fie evaluați de geneticieni pediatri cunoscători în domeniul dismorfologiei. O serie de tehnici moleculare sunt utilizate pe scară largă în analizele genetice ale RSTS. Printre teste, analiza cariotipului poate evidenția anomalii rare vizibile din punct de vedere citogenetic (translocații, inversiuni sau deleții); deși rezultatul este de obicei normal, această evaluare trebuie în orice caz efectuată pentru a identifica posibile rearanjamente. FISH poate identifica microdelețiile, cu o rată de detecție de 5-10% . Testarea analizei de deleție/duplicare identifică deleții/duplicări exonice sau ale întregului gen care nu pot fi detectate prin analiza secvenței regiunilor codante și intronice flancate de ADN genomic. Se pot utiliza diverse metode (PCR cantitativă, PCR cu rază lungă de acțiune, amplificare prin sondă dependentă de ligatură multiplexă (MLPA) și microarray cromozomial). Stef et al. au detectat deleții la 17 (20,5%) din 83 de pacienți folosind array-CGH și PCR cantitativă multiplex cu fluorescență . Analiza moleculară poate identifica, de asemenea, mutații în genele CREBBP și EP300. Variante patogene ale genei CREBBP au fost identificate la 50-70% dintre indivizii cu RSTS , în timp ce mutații în gena EP300 au fost raportate la aproximativ 5-8% dintre pacienții cu RSTS de către Roelfsema et al. , Bartholdi et al. , Negri et al. .

Corelații genotip-fenotip

Se cunosc puține lucruri despre corelațiile genotip-fenotip ale RSTS. Un fenotip sever a fost raportat la pacienții RSTS cu deleții mari , dar alte studii nu susțin această asociere genotip-fenotip. Cu toate acestea, este posibilă o asociere între un IQ mai mic și trăsături autiste cu deleții mari la pacienții RSTS . Prin urmare, Calì et al. au recomandat MLPA care poate identifica aceste deleții mari pentru depistarea pacienților RSTS cu IQ scăzut și caracteristici autiste . Mutațiile din afara domeniului histone acetiltransferazei (HAT) au fost asociate cu un fenotip ușor . În plus, mozaicismul somatic poate fi, de asemenea, asociat cu RSTS ușoară . Până în prezent au fost identificați și caracterizați mai puțin de 20 de pacienți cu RSTS cu mutații EP300. Mutațiile EP300 au fost asociate cu preeclampsia la femeile care poartă o sarcină afectată de RSTS; sunt descrise implicarea pielii și un fenotip ușor în anomalii scheletice și probleme neuropsihiatrice .

Consiliere genetică

Cele mai multe cazuri de RSTS sunt sporadice și doar câteva cazuri de RSTS care afectează frații au fost raportate până în prezent . Transmiterea verticală este extrem de rară . Deși riscul de recurență al RSTS este, în general, scăzut, ar trebui să se ofere consiliere genetică adecvată pentru diagnosticul prenatal al RSTS. De exemplu, mosacismul somatic a fost confirmat la tatăl neafectat clinic al unui băiat cu RSTS și la tatăl ușor afectat a trei femei cu RSTS . În plus, a fost emisă ipoteza mozaicismului germinal în două cazuri de RSTS . Pe baza acestor rapoarte, riscul de recurență al RSTS este de aproximativ 0,5-1%.

Management

În timp ce s-au înregistrat progrese semnificative în cunoașterea manifestărilor clinice și a istoriei naturale a RSTS, liniile directoare pentru îngrijirea medicală și de urmărire a RSTS nu au fost bine actualizate după propunerea lui Wiley et al. în 2003 (Tabelul 2) . Noile terapii genetice și epigenetice noi pot fi abordări promițătoare pentru tratamentul RSTS , dar există o nevoie urgentă de a îmbunătăți și personaliza protocolul standard de urmărire. Pe baza cunoștințelor noastre și a aspectelor critice pe care le discutăm mai jos, am redactat propunerea noastră de urmărire (Tabelul 3).