Variațiile genetice ale enzimelor metabolizatoare de medicamente afectează dramatic farmacocinetica medicamentelor și pot duce la diferențe relevante din punct de vedere clinic în ceea ce privește eficacitatea sau toxicitatea medicamentelor. Enzimele citocromului P450 (CYP), cum ar fi CYP2D6, sunt implicate în metabolismul antidepresivelor, inclusiv al inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI), care sunt adesea o alegere de primă linie pentru pacienții cu tulburare depresivă majoră (MDD).1,2 CYP2D6 este o genă extrem de polimorfică, cu 75 de variante alelice (CYP2D6*1 până la *75) și >30 de subvariante suplimentare.3 Aceste variante sunt asociate cu fenotipuri în care activitatea CYP2D6 este crescută, redusă sau pierdută, ceea ce poate crește riscul de reacții adverse la medicamente, poate scădea eficacitatea și poate influența riscul de sinucidere al unui pacient.
În acest articol, trecem în revistă farmacogenetica CYP2D6 și discutăm o posibilă relație între genotipul CYP2D6 și evenimentele suicidare în timpul tratamentului antidepresiv pentru MDD.
CYP2D6: Multe variante
Enzimele CYP450 sunt un grup de 57 de proteine, fiecare fiind codificată de o genă diferită. Cinci subfamilii din familia CYP450 metabolizează majoritatea medicamentelor: CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2E1 și CYP2D6.4
Cercetătorii au descoperit CYP2D6 în cadrul studiilor asupra substanțelor nepsihotrope (Caseta).5-9 CYP2D6 este exprimat pe scară largă în multe țesuturi, cu o expresie dominantă în ficat. Deși CYP2D6 reprezintă 2% din conținutul total al enzimelor hepatice CYP450, acesta mediază metabolismul în 25% până la 30% din medicamentele de uz clinic comun și are o influență majoră asupra biotransformării SSRI (Tabel).10
Box
La sfârșitul anilor 1970, 2 grupuri de cercetători au observat reacții adverse grave și neașteptate în cadrul studiilor cu debrisoquină5 , un medicament antihipertensiv simpaticolitic, și sparteină6 , un medicament alcaloid antiaritmic și oxitocic. Aceștia au observat că 5% până la 10% dintre pacienți erau incapabili să metabolizeze eficient debrisochina și sparteina și au continuat să definească un polimorfism genetic responsabil pentru aceste diferențe metabolice. Ei au observat, de asemenea, că metabolizarea antidepresivelor, antipsihoticelor și a betablocantelor era, de asemenea, defectuoasă la acești pacienți.
Investigațiile ulterioare au stabilit că enzima responsabilă de metabolizarea debrisochinei era o enzimă a citocromului P450 (CYP) care este acum denumită CYP2D6.7 În plus față de dovezile biochimice, colocalizarea deficienței de oxidare a sparteinei și a locusului CYP2D6 de pe cromozomul 22q13.1 a confirmat CYP2D6 ca fiind gena țintă a polimorfismului debrisoquină/sparteină.8,9
Table
CYP450 enzymes involved in biotransformation of SSRIs
| SSRI | Enzymes involved in biotransformation |
|---|---|
| Citalopram | CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| Escitalopram | CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| Fluoxetine | CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 |
| Fluvoxamine | CYP1A2, CYP2D6 |
| Paroxetine | CYP2D6, CYP3A4 |
| Sertraline | CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| CYP: cytochrome P450; SSRI: selective serotonin reuptake inhibitors Source: Referință 10 |
|
Aproximativ 100 de alele (variante) polimorfe ale CYP2D6 au fost identificate.3 Aceste alele sunt active, ducând la o activitate normală a enzimei CYP2D6, sau inactive, ducând la o activitate enzimatică scăzută. Genotiparea pentru cele mai frecvente alele CYP2D6 în populații definite din punct de vedere etnic poate prezice metabolizatorii slabi (PM), metabolizatorii intermediari (IM), metabolizatorii extensivi (EM) și metabolizatorii ultrarapizi (UM) cu o acuratețe ridicată.11 PM sunt heterozigoți compuși pentru alele inactivante sau homozigoți pentru o variantă inactivantă inactivantă. IMs poartă o alelă funcțională și o alelă nefuncțională, dar pot demonstra o gamă de niveluri de activitate enzimatică. EM au 2 copii funcționale ale genei, iar UM au >2 gene funcționale din duplicarea genelor, ceea ce duce la un metabolism ultra-rapid.
Suicidul și statusul CYP2D6
Utilizarea pe scară largă a antidepresivelor pare să fi dus la o scădere semnificativă a ratelor de suicid în multe țări.12 Pe baza unei investigații privind mortalitatea prin suicid în 27 de țări între 1980 și 2000, Ludwig și Marcotte12 au constatat că o creștere mai rapidă a vânzărilor de ISRS pe cap de locuitor a fost asociată cu scăderi mai mari ale ratelor de suicid. Această constatare nu a fost influențată de alți factori de risc de sinucidere, cum ar fi șomajul, sexul, vârsta sau rata divorțurilor.12 Țări precum Germania, Austria, Estonia, Elveția, Suedia, Danemarca, Ungaria și Slovenia – care aveau cea mai mare rată de sinucidere din lume în urmă cu 20 de ani (20 până la 46 la 100.000 pe an) – au înregistrat scăderi impresionante ale ratelor de sinucidere (24% până la 57% în ultimele două decenii) cu o creștere marcantă (de 6 până la 8 ori) a prescripțiilor de SSRI în aceeași perioadă.13-15 Pe de altă parte, câteva țări, cum ar fi Portugalia și Spania, au înregistrat creșteri dramatice (58% și, respectiv, 86%) ale ratei sinuciderilor cu o creștere similară a prescrierii de SSRI în aceeași perioadă de 20 de ani.16
O analiză a distribuției genotipului CYP2D6 între țări indică un gradient sud/nord al duplicațiilor genei CYP2D6, care indică statutul de UM.16 Proporția de UM crește de aproape 2 ori în țările din sudul Europei (8,4 % și 7 % până la 10 % pentru Portugalia și, respectiv, Spania) în comparație cu țările din nordul Europei (1 % până la 2 % și 3,6 % pentru Suedia și, respectiv, Germania); această tendință sud/nord se extinde până în Africa.17 Prevalența UM CYP2D6 este mai mică în țările nordice, unde utilizarea crescută a antidepresivelor pare să fi redus ratele de sinucidere, și mai mare în țările sudice, unde ratele de sinucidere au crescut în ciuda utilizării mai mari a antidepresivelor.
.