Sunt gemenii restricționați în creștere?

Diferențe în traiectoria de creștere între sarcinile normale cu un singur copil și cele cu gemeni.

Pentru a stabili dacă gemenii sunt cu adevărat restricționați în creștere în raport cu omologii lor cu un singur copil, este important să examinăm ceea ce se știe deja despre traiectoria lor de creștere și dezvoltare in utero și să o comparăm cu cea a fetușilor normali și a fetușilor cu RCIU cu un singur copil.

Cum se compară traiectoria de creștere și dezvoltare a gemenilor cu cea a fetușilor singuri cu restricție de creștere?

IUGR la sarcinile singleton este cel mai frecvent detectată în a doua jumătate a gestației. Numeroase paradigme experimentale au imitat acest lucru prin afectarea funcției placentare și, astfel, a livrării de nutrienți către făt la sfârșitul gestației, rezultând un fenotip similar cu cel observat în RCIU la om, cu restricție de creștere, policitemie, hipoglicemie și hipoxemie (2). Printre exemple se numără stresul termic matern, subnutriția maternă, ligatura arterei uterine, experimentele de eliminare a genelor specifice placentei, restricția experimentală a creșterii placentei și embolizarea placentei la o varietate de specii (15,16). În majoritatea acestor paradigme experimentale, insulta este aplicată la mijlocul sau la sfârșitul gestației, astfel încât traiectoria de creștere a acestor fetuși diferă de cea a fetușilor singuri crescuți în mod normal doar la sfârșitul gestației. Acest lucru este susținut, de asemenea, de datele provenite din knock-out-ul igf2 specific placentar la șoareci, la care potențialul de creștere placentară este restricționat înainte de concepție (17). În acest model, capacitatea de transfer placentar este capabilă să satisfacă cerințele nutriționale ale fătului în curs de dezvoltare până în cel de-al treilea trimestru de sarcină, după care traiectoria de creștere încetinește în comparație cu cea a purcelușilor crescuți normal (17). La șoarecele igf2 P0 knock-out, există de fapt o reglare ascendentă a transferului de nutrienți placentari care menține inițial creșterea fetală înainte de apariția insuficienței de creștere (18).

Traiectoria de creștere fetală a gemenilor diferă de cea a indivizilor singuri mult mai devreme în timpul gestației decât se credea anterior (aproximativ 8 săptămâni la om) (19-21), iar o creștere fetală mai lentă persistă la sfârșitul gestației atât la om (20), cât și la oaie (21,22). Inițial s-a propus ca această creștere intrauterină redusă să se datoreze constrângerilor impuse de dimensiunea uterină și de o capacitate limitată a placentei de a susține cerințele nutritive pentru ambii fetuși la sfârșitul gestației (23). Cu toate acestea, s-a demonstrat de atunci că, datorită complianței ridicate a peretelui uterin, este puțin probabil ca constrângerea fizică să aibă o contribuție substanțială la limitarea creșterii fetale (24). În mod similar, limitările aprovizionării placentare nu par să explice această deviere timpurie a creșterii, deoarece traiectoriile de creștere ale fătului unic și ale fătului gemelar diferă mult mai devreme decât momentul în care aportul de nutrienți ar putea fi un factor limitativ.

Aceste constatări au condus la paradigma emergentă conform căreia evenimentele de la începutul gestației, poate chiar din momentul concepției, joacă un rol critic în determinarea traiectoriilor de creștere intrauterină și a dimensiunii la naștere în cazul gestațiilor gemelare. Astfel, cauza creșterii reduse la gemeni poate avea o origine distinctă față de cea a copiilor singuri cu creștere restrânsă, iar acest lucru poate avea implicații pentru efectele pe termen lung. O avertizare în acest sens este reprezentată de dovezile recente care demonstrează că, în cazul sarcinilor simple, o dimensiune fetală observată în primul trimestru care este mai mică decât cea așteptată este asociată cu un risc crescut de SGA și de naștere prematură (25) și, de asemenea, conștientizarea faptului că multe vasculopatii placentare, inclusiv preeclampsia, își au originea la începutul sarcinii.

Evidențe privind importanța mediului gestațional timpuriu pentru creșterea intrauterină în cazul gestațiilor gemelare: Studii de reducere fetală.

Primele dovezi că traiectoriile de creștere ale sarcinilor gemelare și ale sarcinilor simple au fost stabilite la începutul gestației au provenit din studiile de fetectomie unilaterală efectuate de Vatnick și colab. (26). Aceste studii au arătat că atât greutatea placentară, cât și greutatea corporală a fătului la sfârșitul gestației în cazul gemenilor reduși la singuri la 50 d de gestație (termen = ∼150 d de gestație) au fost intermediare între cele ale oilor gestante concepute în mod natural cu un singur făt și cele cu gemeni (26). Mai mult, propriile noastre studii au demonstrat că, după reducerea fetală chiar mai devreme într-o sarcină ovină, măsurile de creștere liniară și lungimea gestației după reducerea fetală sunt reduse în comparație cu cele ale gemenilor singuri (Hancock și Bloomfield, date nepublicate).

Aceste rezultate sunt în concordanță cu rezultatele observaționale ale operațiilor de reducere fetală selectivă și ale reducerii fetale spontane (i.adică avortul unuia sau mai multor fetuși în absența unei intervenții chirurgicale) la om, care sugerează amândouă că, atunci când o sarcină gemelară este redusă la o sarcină unică la începutul gestației, AG la naștere și greutatea la naștere la singurele sarcini reduse sunt încă semnificativ mai mici decât la singurele sarcini crescute normal (27-31). În mod clar, reducerea chirurgicală a fătului la om nu este un proces aleatoriu și, dacă poziția fetală permite, există o selecție a celui mai mic făt pentru fetocid, ceea ce ar tinde să favorizeze creșterea dimensiunii fătului rămas, iar procedura în sine poate afecta creșterea geamănului rămas. În mod similar, reducerea spontană a fătului este mai probabil să apară în cazul sarcinilor în care există o anumită patologie sau complicație subiacentă, care poate afecta creșterea fătului (fătului) rămas(e). Cu toate acestea, aceste observații clinice sunt similare cu constatările din studiile pe animale, care au inclus controale simulate adecvate, iar faptul că reducerea fetală la începutul gestației nu restabilește complet creșterea fetală nici la animalele de laborator, nici la om, demonstrează că traiectoria de creștere a fetușilor singuri și gemeni nu se datorează în întregime reducerilor disponibilității nutrienților la sfârșitul gestației, ci este, de asemenea, influențată de factori prezenți în mediul intrauterin în primele săptămâni de gestație și cu mult înainte ca aprovizionarea cu nutrienți să fie considerată limitativă pentru creșterea fetală (32).

Cum se compară traiectoria de dezvoltare a gemenilor cu cea a copiilor singuri cu creștere restrânsă?

La copiii singuri, RCIU a fost asociată cu o dezvoltare modificată a mai multor sisteme de reglementare cheie, inclusiv a axelor hipotalamo-hipofizo-suprarenale (HPA) și a axei glucoză-insulină, iar aceste modificări joacă un rol central în determinarea riscului crescut de boli metabolice și cardiovasculare la acești copii mai târziu în viață (2). Concepția gemelară duce, de asemenea, la modificarea momentului de dezvoltare a acestor axe în comparație cu sarcinile cu un singur copil, deși nu neapărat în același mod ca și în cazul RCIU la copiii singuri.

S-a raportat că copiii singuri cu RCIU au concentrații crescute de cortizol în comparație cu omologii lor crescuți normal, atât la om, cât și la modelele animale mari. Concentrațiile de cortizol sunt crescute la oile fetale cu restricție de creștere în comparație cu martorii cu creștere normală (33,34), iar studiile de cordocenteză au raportat, de asemenea, concentrații plasmatice mai mari de cortizol la fetușii umani cu RCIU în săptămânile 18-38 de gestație (35). Natura adaptărilor axei HPA la gemeni pare să fie destul de diferită de cea observată în cazul monocorpilor cu creștere restrânsă. La fetușii gemeni, concentrațiile bazale de cortizol și ACTH sunt mai mici decât la cei singuri (36,37), iar aceste diferențe persistă ca răspuns la stresul acut (38). Mai mult, o provocare exogenă cu ACTH determină un răspuns fetal la cortizol atenuat la gemeni comparativ cu cel al oilor singure (37), în timp ce reacția suprarenală la o provocare cu ACTH la oile singure cu RCIU este crescută în comparație cu oile singure cu creștere normală (34).

Se observă, de asemenea, diferențe în dezvoltarea axei glucoză-insulină la oile fetale gemene comparativ cu oile singure cu RCIU. La gemeni, dezvoltarea pancreatică la sfârșitul gestației este avansată în comparație cu cea a mieilor singuri, așa cum reiese din răspunsul lor îmbunătățit la o provocare cu glucoză in utero (37), și nu există diferențe în toleranța la glucoză între mieii gemeni postpuberali și cei singuri (39). Cu toate acestea, RCIU la singuri este asociată cu o masă redusă de celule β și cu deficiențe în secreția de insulină stimulată de glucoză atât înainte, cât și după naștere (40). Mielul cu RCIU prezintă o sensibilitate crescută la insulină la nivelul întregului organism în ceea ce privește metabolismul glucozei și o creștere de recuperare la începutul vieții postnatale, în comparație cu monogame cu creștere normală (41), iar abundența receptorilor de insulină în mușchii scheletici este crescută atât înainte, cât și după naștere (42). Această fază timpurie de sensibilitate crescută la insulină precede dezvoltarea dispoziției deficitare la insulină atât în starea bazală, cât și în starea de provocare la bărbații adulți cu RCIU (43).

Orientele preconcepționale ale restricției de creștere fetală la singuri și gemeni: Există dovezi că acest lucru duce la o creștere modificată și la rezultate de dezvoltare?

Datele prezentate mai sus sugerează că fiziologia gestațională târzie a gemenilor cu creștere normală este diferită de cea a fătului unicat cu RCIU. Acest lucru poate că nu este surprinzător dacă luăm în considerare faptul că restricția de creștere la gemeni pare să fie stabilită la începutul gestației, mai degrabă decât să fie consecința unor factori de stres din mediul înconjurător care apar mult mai târziu în timpul gestației și interferează cu traiectoria de creștere existentă. Există, de asemenea, dovezi din studiile pe animale care arată că o traiectorie de creștere și dezvoltare, care este stabilită în perioada periconcepțională, poate modifica rezultatele ulterioare de creștere și dezvoltare. Suprarenala fetală pare să fie deosebit de sensibilă la insulte în perioada periconcepțională. MacLaughlin și colab. (44) au arătat că subnutriția periconcepțională la oaia gestantă are ca rezultat modificarea relațiilor dintre creșterea suprarenalei și expresia enzimelor steroidogene la 55-56 de zile de gestație. Prin urmare, se pare că semnalele nutriționale/endocrine adresate embrionului în curs de dezvoltare pot avea efecte persistente asupra dezvoltării sistemelor fiziologice cheie. Efectul insultelor de mediu asupra dezvoltării HPA sunt susceptibile de a avea o importanță deosebită în contextul observațiilor de lungă durată conform cărora glanda suprarenală este foarte activă în timpul gestației timpurii, după care trece printr-o perioadă de quiescență până la activarea pregătitoare, despre care se crede că este importantă pentru determinarea momentului parturirii (45,46).

Această capacitate a mediului experimentat de embrion în jurul momentului concepției de a influența traiectoriile de dezvoltare ridică întrebarea dacă există semnale specifice, sau combinații de semnale, care sesizează mediul embrionului timpuriu și determină traiectoria de dezvoltare a fătului. Astfel de semnale par să acționeze în urma subnutriției periconcepționale pentru a avea ca rezultat o creștere și o dezvoltare modificate, detectabile la câteva luni după încheierea perioadei de restricție nutrițională (36). Semnale similare pot fi prezente în cazul sarcinilor gemelare, dar nu și în cazul sarcinilor simple, în momentul concepției, plasând fătul gemelar pe o traiectorie diferită de creștere și dezvoltare. În sprijinul acestei afirmații, s-a demonstrat că gemenii și copiii singuri prezintă răspunsuri diferite la subnutriția maternă în perioada periconcepțională (47). Natura acestor semnale nu a fost încă stabilită, iar aceasta rămâne o cale importantă pentru cercetările viitoare.

O posibilitate este modificarea epigenetică a genomului embrionar/fetal (48). Într-o serie de studii s-a demonstrat că subnutriția periconcepțională are ca rezultat o metilare modificată a regiunii promotoare igf2/h19 în suprarenale fetale (49), ficat (50) și hipotalamus (51), sugerând că mediul embrionar timpuriu are un impact asupra stării epigenetice ulterioare într-o serie de țesuturi fetale. Rolul potențial al modificărilor epigenetice în cazul sarcinilor gemelare în explicarea profilurilor diferite de creștere intrauterină și de dezvoltare ale fetușilor gemeni și ale celor singuri a fost evidențiat de un studiu recent (Stevens, Challis, Bloomfield și White, date nepublicate) care a demonstrat modificarea metilării și acetilării histonelor în nucleul arcuat al hipotalamusului la fetușii gemeni în comparație cu cei singuri. Acest lucru sugerează că modificări epigenetice similare pot fi prezente și în țesuturile care joacă un rol important în creșterea fetală. Modificările epigenetice în promotorul igf2/h19 sunt asociate cu creșterea fetală modificată (52); cu toate acestea, nu se știe dacă metilarea modificată sau acetilarea histonelor în cadrul acestui loci, sau al altor loci, contribuie la profilul modificat de creștere gestațională la fetușii gemeni și reprezintă o întrebare importantă pentru cercetările viitoare.

.