Thyroid Isthmus Length and Iodine Turnover as Predictors of Successful Radioactive Iodine Therapy in Patients with Graves’ Disease

Abstract

Terapia cu iod radioactiv (RAI) este o opțiune de tratament eficientă pentru boala Graves. Cu toate acestea, predicția eșecurilor terapeutice după terapia RAI rămâne controversată. Obiectivul acestui studiu a fost de a investiga factorii asociați cu rata de succes a terapiei RAI pentru tratamentul hipertiroidismului Graves. Rezultatul funcțional al tiroidei, caracteristicile ultrasonografice pre-RAI și parametrii clinici au fost evaluați retrospectiv la 98 de pacienți urmăriți timp de cel puțin 12 luni după RAI (doza medie de RAI a fost de 11,7 ± 1,8 mCi). Hipotiroidismul a fost atins la 59 de pacienți (60,2%) și eutiroidismul la 16 pacienți (16,3%), în timp ce 23 de pacienți (23,5%) au rămas hipertiroidieni. Vârsta, sexul, indicele de masă corporală, funcția tiroidiană pre-RAI sau nivelurile de imunoglobulină de stimulare a tiroidei nu au fost asociate cu rezultatul tratamentului. Lungimea istmului tiroidian () și ratele de absorbție a iodului de la 2 la 24 de ore () au fost asociate în mod semnificativ cu eșecul tratamentului, care a fost definit ca o stare hipertiroidiană persistentă după terapia RAI. Pacienții cu un istm mai lung au avut un risc mai mare de a rămâne hipertiroidieni, cu un prag pentru lungimea istmului de 5,2 mm, cu o sensibilitate de 69,6% și o specificitate de 70,3% pentru succesul tratamentului. Măsurarea lungimii istmului tiroidian poate fi o modalitate simplă și utilă de a prezice rezultatul tratamentului RAI.

1. Introducere

Boala lui Graves este o boală tiroidiană autoimună cauzată de legarea anticorpilor stimulatori împotriva receptorilor TSH (TRAbs) de receptorii TSH de pe celulele tiroidiene. Această legare stimulează hipertrofia și hiperplazia foliculară, provocând mărirea de volum a tiroidei, precum și creșterea producției de hormoni tiroidieni . Boala Graves reprezintă 60%-80% din pacienții cu hipertiroidism, în funcție de factorii regionali, în special de aportul de iod . Ea apare mai frecvent la femei decât la bărbați . Hipertiroidismul netratat poate duce la osteoporoză și la complicații cardiovasculare, cum ar fi fibrilația atrială și insuficiența cardiacă, iar hipertiroidismul sever sau furtuna tiroidiană este asociat cu o rată de mortalitate de 20-50% . Până în prezent, cele trei opțiuni principale de tratament pentru boala Graves sunt medicamentele antitiroidiene, tiroidectomia și terapia cu iod radioactiv (RAI). Deși eficacitățile sunt similare între toate cele trei tratamente, de obicei, medicamentele antitiroidiene sunt asociate cu o rată mai mare de recurență a bolii, în comparație cu alte modalități terapeutice. .

Terapia cu RAI a fost utilizată încă din anii 1940 și este cel mai preferat tratament în Statele Unite . Este, de asemenea, eficientă pentru boala Graves recurentă, dar doza adecvată de 131I se bazează adesea pe un conținut empiric, iar factorii predictivi ai efectelor terapeutice nu au fost încă pe deplin elucidați . Unele studii care au încercat să calculeze doza adecvată de 131I pe baza dimensiunii tiroidei și a absorbției de iod în 24 de ore au raportat o eficacitate crescută față de doza fixă . Cu toate acestea, alte studii au arătat că administrarea unei doze fixe de 131I este eficientă, deoarece simplifică procedurile, reduce costurile și face procedurile mai eficiente . De asemenea, este important să se prezică succesul tratamentului și îmbunătățirea funcției tiroidiene după terapia RAI. Chiar dacă unii factori, cum ar fi vârsta, sexul, dimensiunea glandei tiroide, gradul de hipertiroidie înainte de tratament și rata de absorbție a iodului de către glanda tiroidă au fost sugerate ca factori de predicție a succesului tratamentului RAI, acesta continuă să rămână controversat .

Volumul glandei tiroide, despre care se știe că este cel mai important factor în determinarea dozei și în predicția succesului tratamentului, este calculat în principal cu ajutorul ultrasonografiei, iar această metodă este cunoscută ca fiind relativ precisă . Cu toate acestea, deoarece boala Graves se caracterizează prin mărirea în volum a tiroidei, volumul glandei tiroide poate fi dificil de măsurat cu o sondă convențională și poate fi mai puțin precis. Deoarece lungimea istmului tiroidian se corelează cu volumul glandei tiroide și este ușor de măsurat, acesta poate fi utilizat ca indicator înainte de tratamentul RAI. Scopul acestui studiu a fost de a analiza indicatorii asociați și utilitatea lungimii istmului tiroidian ca predictor al tratamentului cu RAI în boala Graves.

2. Materiale și metode

2.1. Populația studiată

Pacienții tratați cu RAI pentru boala Graves la Spitalul Severance din ianuarie 2010 până în decembrie 2013 au fost urmăriți timp de peste 12 luni, iar noi am putut evalua retrospectiv volumul tiroidei înainte de tratament la 98 de pacienți cu ajutorul ecografiei cervicale.

Pacienții au fost tratați cu o doză de RAI determinată semicantitativ pe baza volumului glandei tiroide și a ratei de captare a RAI în 24 de ore pe scanările cu 131I. Pacienții care primeau medicamente antitiroidiene au trebuit să întrerupă medicația cu o săptămână înainte de terapia RAI.

Succesul tratamentului a fost evaluat cu ajutorul testelor funcției tiroidiene la acești pacienți timp de cel puțin douăsprezece luni după tratament. Rezultatele tratamentului RAI au fost clasificate în trei grupe, hipotiroidie, eutiroidie și hipertiroidie, în funcție de rezultatele testelor funcției tiroidiene la douăsprezece luni după tratament. Starea hipotiroidiană sau starea eutiroidiană a fost definită ca succes al tratamentului RAI, în timp ce hipertiroidismul persistent a fost definit ca eșec al tratamentului. A fost analizată asocierea dintre eșecul tratamentului RAI și diverși parametri clinici, inclusiv vârsta, sexul, înălțimea, greutatea, indicele de masă corporală (IMC), volumul glandei tiroide și lungimea istmului pe imaginile ultrasonografice, funcția tiroidiană și nivelurile de autoanticorpi tiroidieni înainte de tratament, doza de RAI, rata de absorbție a RAI și nivelurile serice de seleniu și 25-hidroxicolecalciferol. Acest studiu a fost aprobat de Yonsei University College of Medicine Institutional Review Board (4-2017-0134).

2.2. Studiul a fost aprobat de Yonsei University College of Medicine Institutional Review Board (4-2017-0134). Funcția tiroidiană și testul anticorpilor antitiroidieni

Concentrațiile serice de TSH (interval normal, 0,35-4,94 UI/mL), T4 liber (interval normal, 0,70-1,48 ng/dL) și T3 (interval normal, 0,58-1,59 ng/mL) pentru evaluarea funcției tiroidiene au fost măsurate prin imunodozarea prin chemiluminiscență cu microparticule (Abbott Ireland Diagnostics Division, Longford, Irlanda). Nivelurile TRAb au fost măsurate prin două metode diferite: M22-TRAb (TRAb) a fost măsurat printr-un imunodozator cu electrochimiluminiscență TBII de a treia generație (Elecsys/Cobas; Roche Diagnostics, Mannheim, Germania) și Mc4-TSAb (imunoglobulină de stimulare a tiroidei, TSI) a fost măsurat prin Thyretain™ TSI reporter BioAssay (Diagnostic Hybrids Inc., Athens, OH, SUA). Testul de anticorpi a fost definit ca fiind pozitiv atunci când nivelurile TRAb au fost mai mari de 1,75 UI/L, iar Mc4-TSAb a fost mai mare decât valoarea standard a raportului de probă de 140%. Concentrațiile anticorpilor tiroglobulină (interval normal, 0-130,6 UI/mL) și anticorpilor tiroperoxidază (interval normal, 0-13,7 UI/mL) ca autoanticorp tiroidian au fost măsurate prin imunoanaliză prin electrochimiluminiscență (Roche Diagnostics, Mannheim, Germania).

2.3. Măsurarea volumului tiroidian

Evaluarea ultrasonografică la scară gri a glandei tiroide a fost efectuată cu un transductor liniar de 5 până la 12 MHz (iU22; Philips Medical Systems, Bothell, WA, SUA) sau cu un transductor liniar de 6 până la 13 MHz (EUB-7500; Hitachi Medical, Tokyo, Japonia). Pentru imagistica glandei tiroide, pacienții au fost instruiți să adopte o poziție decubit dorsal cu o pernă sub umăr și gâtul hiperextins.

Procedura ultrasonografică pentru măsurarea volumului total a fost efectuată așa cum a fost descrisă anterior de Ueda . Cu alte cuvinte, s-a presupus că fiecare lob al glandei tiroide este un sferoid prolat. Am măsurat apoi înălțimea (D1), lățimea (D2) și adâncimea (D3) fiecărui lob. Volumul fiecărui lob a fost calculat cu ajutorul unei formule geometrice standard: volumul unui elipsoid prolat = D1 × D2 × D3 × 0,523. Volumul întregii glande tiroide a fost estimat ca sumă a volumului fiecărui lob.

2.4. Definirea efectului tratamentului

Pacienții cu hipotiroidie au avut o concentrație scăzută persistentă de T4 liber și o concentrație crescută de TSH în termen de șase luni după tratament și au urmat un tratament cu levotiroxină pentru a normaliza concentrațiile de TSH. Eutiroidismul a fost definit ca fiind concentrațiile serice de T4 și TSH în intervalul normal fără înlocuire cu levotiroxină la șase luni. Hipertiroidismul a fost definit ca T4 liber care a rămas ridicat și TSH suprimat sau o necesitate continuă de medicație antitiroidiană.

2.5. Analiză statistică

Variabilele fiecărui grup au fost comparate pe baza rezultatelor primului tratament cu radioizotopi. Variabilele continue sunt raportate ca medie ± deviație standard și analizate prin ANOVA cu o singură cale. Pentru compararea și analiza variabilelor categorice, s-a utilizat un test χ2. Rezultatele și factorii care afectează aceste rezultate au fost analizate prin analiza de regresie logistică multivariată. Curbele caracteristicilor operaționale ale receptorului (ROC) au fost utilizate pentru a determina pragul lungimii istmului tiroidian sau al volumului tiroidian pentru a prezice succesul terapiei cu radioizotopi. Semnificația statistică a fost definită ca o valoare mai mică de 0,05. Analiza statistică a fost efectuată cu ajutorul SPSS versiunea 23 (IBM Corp., Armonk, NY, SUA).

3. Rezultate

3.1. Caracteristicile clinice ale pacienților și analiza factorilor clinici în funcție de rezultatele tratamentului cu RAI

Au fost 98 de pacienți (31 bărbați, 67 femei) cu boala Graves, cu o vârstă medie de 44,1 ± 14,0 ani. Durata medie de urmărire a fost de 33,1 ± 14,0 luni. Volumul mediu al glandei tiroide măsurat prin ultrasonografie a fost de 32,3 ± 21,0 cm3, iar lungimea medie a istmului tiroidian a fost de 5,4 ± 3,2 mm. In the thyroid function test before RAI treatment, T3 was elevated to 1.85 ± 0.97 ng/mL (normal range, 0.58–1.59 ng/mL), free T4 was elevated to 2.05 ± 1.22 ng/mL (normal range, 0.70–1.48 ng/dL), and TSH was suppressed to below the measurement range in approximately 77.6% of the patients. TRAb positivity before RAI treatment was found in approximately 88.8% of the patients, and the mean TRAb level was 13.45 ± 14.21 IU/L (normal range, below 1.75 IU/L). The mean dose of RAI administered was 11.7 ± 1.8 mCi (Table 1).

În funcție de rezultatele primului tratament RAI, pacienții au fost împărțiți într-un grup hipotiroidian (59 de pacienți, 60,2%), un grup cu funcție normală (16 pacienți, 16,3%) și un grup hipertiroidian persistent (23 de pacienți, 23,5%). Nu a existat nicio diferență în ceea ce privește vârsta medie, raportul dintre sexe, perioada de urmărire, înălțimea, greutatea sau IMC între cele trei grupuri. Volumul mediu al tiroidei a fost de 53,5 ± 27,1 cm3 în grupul hipertiroidian, care a fost semnificativ mai mare decât cel din grupul eutiroidian (29,2 ± 10,6 cm3) () și din grupul hipotiroidian (24,7 ± 13,7 cm3) (), iar lungimea medie a istmului tiroidian a fost cea mai mare (8,0 ± 4,2 mm) în grupul hipertiroidian (). Nivelul mediu al TRAb a fost cel mai ridicat (20,25 ± 20,08 UI/L) în grupul de hipertiroidie, care a fost semnificativ mai mare decât cel din grupul de eutiroidie (7,98 ± 7,82 UI/L) (). Cu toate acestea, valorile TSI nu au fost diferite între cele trei grupuri () și nu a existat nicio diferență semnificativă în cazul altor autoanticorpi tiroidieni. Nu a existat nicio diferență în ceea ce privește doza administrată de RAI între cele trei grupuri (). La scanarea cu 131I, rata de absorbție în 2 ore a fost cea mai mare în grupul hipertiroidian, urmat de grupul hipotiroidian și apoi de grupul eutiroidian, iar diferența a fost semnificativă din punct de vedere statistic (). Cu toate acestea, în ceea ce privește rata de absorbție de 24 de ore, nu a existat nicio diferență semnificativă între cele trei grupuri. Raportul de absorbție de 131I de la 2 la 24 de ore a fost semnificativ mai mare în grupul hipertiroidian persistent () (tabelul 2).

3.2. Correlation between Thyroid Isthmus Length and Success of RAI Treatment

As shown above, the mean length of the thyroid isthmus was longer in the hyperthyroidism group (8.0 ± 4.2 mm) than in the other groups (). The distribution of isthmus length according to treatment results after RAI therapy can be seen in Figure 1. Thus, the longer the isthmus length, the more likely that hyperthyroidism persisted. This tendency was more pronounced when the treatment success rate was compared between groups divided according to isthmus length of 2 mm. When the isthmus length is less than 2 mm, the treatment success rate is close to 100%, but as the isthmus length becomes longer, the success rate gradually decreases and is about 41% when the isthmus length is 8 mm or more (Figure 2). There was also a significant positive correlation between isthmus length and treatment failure (, ).

Figure 1

Distribution of isthmus length based on treatment results after radioactive iodine therapy.

Figure 2

Success rates of radioactive iodine therapy for various isthmus length subgroups in patients with Graves’ disease. Data are presented as number of patients with treatment success/total patients.

3.3. Valori de prag ale lungimii istmului legate de succesul tratamentului RAI

Pentru a determina valorile de prag ale lungimii istmului legate de succesul tratamentului RAI la pacienții cu boala Graves, a fost utilizată o curbă ROC. Pentru un volum tiroidian de 35 cm3, sensibilitatea a fost de 82,6% și specificitatea de 81,1% (AUC, 0,852; ). Pentru o lungime a istmului de 5,2 mm, sensibilitatea a fost de 69,6% și specificitatea a fost de 70,3% (AUC, 0,746; ). Am constatat o rată de eșec de 41,7% în rândul pacienților cu o lungime a istmului tiroidian > 5,2 mm și de 13,1% la cei cu o lungime a istmului tiroidian ≤ 5,2 mm (). Rata globală de succes a tratamentului a fost de 76,5% (figura 3).

(a)

(b)

(a)
(b)

(b)

Figura 3

Curba caracteristică de funcționare a receptorului utilizată pentru a determina valorile de prag ale lungimii istmului legate de succesul terapiei cu iod radioactiv la pacienții cu boala Graves. (a) Pentru un volum de 35 cm3, sensibilitatea a fost de 82,6%, iar specificitatea a fost de 81,1% (AUC, 0,852; ). (b) Pentru o lungime a istmului de 5,2 mm, sensibilitatea a fost de 69,6%, iar specificitatea a fost de 70,3% (AUC, 0,746, ).

3.4. Factori asociați cu eșecul tratamentului după tratamentul RAI

Analiza de regresie logistică multivariată a fost utilizată pentru a identifica variabilele legate de eșecul tratamentului RAI. O lungime a istmului > 5,2 mm (OR, 4,50; 95% CI, 1,18-17,24; ) și o rată de absorbție a iodului de la 2 la 24 de ore mai mare de 0,8 (OR, 8,10; 95% CI, 2,10-31,23; ) au fost asociate în mod semnificativ cu eșecul tratamentului definit ca o stare hipertiroidiană persistentă după tratamentul RAI. Nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește vârsta, sexul, doza de 131I administrată sau nivelul TRAb (tabelul 3). When thyroid volume was analyzed in the same model, instead of isthmus length, thyroid volume > 35 cm3 (OR, 11.89; 95% CI, 2.63–53.68; ) was significantly associated with persistent hyperthyroid status after RAI therapy.

Factor OR (95% CI) Age, years 0.99 (0.95–1.05) 0.841 Sex (female) 1.33 (0.30–5.85) 0.711 BMI, kg/m2 0.95 (0.77–1.16) 0.592 Isthmus length, mm ≤5.2 Reference >5.2 4.50 (1.18–17.24) 0.028 2-hour/24-hour 131I uptake ratio ≤0.8 Reference >0.8 8.10 (2.10–31.23) 0.002 Administered 131I dose, mCi 0.85 (0.58–1.25) 0.406 TSH receptor antibody, IU/L 1.01 (0.96–1.06) 0.755

BMI: body mass index.

Table 3

Multivariate logistic regression analysis of factors associated with persistent hyperthyroid status after radioactive iodine therapy.

4. Discussion

Our study has shown that an isthmus length of 5.2 mm or more and a 2- to 24-hour iodine uptake rate of 0.8 or more were independent predictors of treatment failure after RAI treatment. The likelihood of a failed first RAI treatment was higher in patients with Graves’ disease if the isthmus length was longer. Utilizând o curbă ROC, am determinat valorile de prag ale lungimii istmului legate de succesul RAI la pacienții cu boala Graves. Dimpotrivă, nivelul mediu al TRAb a fost mai mare în grupul cu hipertiroidism în analiza univariată, dar nu a fost semnificativ în analiza multivariată.

Tratamentul RAI a fost utilizat pentru a trata boala Graves în ultimii 60 de ani și, în acest timp, s-a dovedit a fi atât sigur, cât și eficient, ca tratament primar sau atunci când medicamentele antitiroidiene nu sunt capabile să rezolve tirotoxicoza. În Statele Unite, tratamentul RAI este cel mai preferat, în timp ce în Japonia, Coreea și Europa, medicamentele antitiroidiene sunt tratamentul preferat . Majoritatea pacienților devin în stare eutiroidiană, iar semnele clinice se ameliorează în 4-8 săptămâni după tratamentul RAI. Hipotiroidismul poate apărea începând cu a patra săptămână, dar cel mai adesea apare în decurs de 2-6 luni. Persistența hipertiroidismului la șase luni după tratamentul cu RAI anunță probabila necesitate a unei doze suplimentare de tratament cu RAI. Prin urmare, identificarea pacienților cu o mare posibilitate de eșec al tratamentului cu RAI joacă un rol important în urmărirea precisă și în deciziile suplimentare de tratament.

Ecografia tiroidiană este un instrument util pentru depistarea bolii Graves . Este bine cunoscut faptul că, cu cât volumul tiroidian este mai mare, cu atât este mai mare probabilitatea de eșec al tratamentului RAI . Cu toate acestea, pentru a obține volumul tiroidian, trebuie măsurate înălțimea, lățimea și adâncimea tiroidei și trebuie utilizate formule complexe pentru a calcula volumul tiroidian. În plus, poate fi dificil de obținut volumul tiroidian la pacienții a căror tiroidă este mărită de gușă. Dimpotrivă, lungimea istmului tiroidian este ușor de măsurat și se corelează cu volumul tiroidian . Prin urmare, dacă relația dintre lungimea istmului și rezultatul tratamentului RAI ar fi confirmată, lungimea istmului tiroidian ar putea fi un parametru clinic util în procesul decizional al tratamentului RAI. În studiul nostru, folosind curba ROC, am constatat că valoarea de cutoff a lungimii istmului care crește probabilitatea de eșec al tratamentului a fost de 5,2 mm. Prin urmare, medicii care iau în considerare tratamentul RAI pentru pacienții cu boala Graves trebuie să măsoare cu atenție lungimea istmului cu ajutorul ultrasunetelor pentru a prezice rezultatul terapeutic.

Un raport mai mare de captare a 131I de la 2 la 24 de ore în glanda tiroidă ar putea reflecta o reînnoire mai rapidă a iodului în celulele tiroidiene, scurtând astfel timpul rezidual de 131I terapeutic în glanda tiroidă și contribuind astfel la eșecul tratamentului . Timpul de efectuare a unei scanări a tiroidei pentru a măsura raportul de absorbție a iodului variază ușor de la un studiu la altul . Am utilizat raportul de absorbție a 131I de la 2 la 24 de ore ca indice pentru a prezice o rotație rapidă a 131I, deoarece se știe că acesta este un factor important în prezicerea rezultatului terapeutic. Conform regresiei logistice multivariate, atunci când rata de absorbție a 131I de la 2 la 24 de ore a fost mai mare de 0,8, probabilitatea de eșec al tratamentului a fost semnificativ mai mare din punct de vedere statistic decât atunci când a fost de 0,8 sau mai puțin.

Relația inversă dintre volumele mari ale tiroidei și eșecul tratamentului RAI a fost studiată pentru prima dată de Goolden și Fraser , dar, după cunoștințele noastre, nu au existat studii privind relația dintre tratamentul RAI și lungimea istmului tiroidian. Deoarece este ușor de determinat lungimea istmului, este de așteptat ca aceasta să fie foarte utilă în practica clinică. În plus, dacă se utilizează împreună cu raportul de absorbție a 131I de la 2 la 24 de ore, poate fi posibilă o selecție mai precisă a pacienților candidați cu boala Graves pentru care tratamentul RAI este mai eficient și mai benefic.

Acest studiu are unele limitări care ar trebui abordate. În primul rând, pacienții implicați în acest studiu au provenit dintr-un centru din Coreea de Sud, unde medicamentele antitiroidiene sunt cel mai frecvent utilizate ca tratament primar pentru boala Graves . Prin urmare, este posibil să fi existat o prejudecată de selecție, iar subiecții înrolați în acest studiu ar putea fi oarecum refractari la tratamentul obișnuit cu medicamente antitiroidiene. Sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma aceste rezultate și pentru a generaliza utilitatea clinică a lungimii istmului tiroidian la pacienții naivi de tratament. În al doilea rând, fiind un studiu retrospectiv, acest studiu a fost limitat în ceea ce privește controlul tuturor parametrilor clinici care confundă eficacitatea tratamentului RAI. Sunt necesare mai multe studii prospective controlate, efectuate pe populații mai mari de pacienți în mai multe centre. În al treilea rând, în măsurarea volumului tiroidian și a lungimii istmului cu ajutorul ultrasunetelor, pot apărea erori minore în funcție de operator, chiar dacă au fost utilizate criterii obiective.

5. Concluzie

Rezultatele studiului nostru sunt în concordanță cu rezultatele studiilor anterioare care arată că un volum tiroidian crescut și un raport de captare 131I mai mare au crescut probabilitatea de eșec al tratamentului RAI . In addition, we found that the longer the isthmus length, the higher was the probability of RAI treatment failure, with a cutoff value of 5.2 mm. Physicians considering RAI therapy for patients with Graves’ disease can adopt this simple and useful parameter as an additional predictive factor of therapeutic outcome.

Abbreviations

BMI:	Body mass index
RAI:	Radioactive iodine
Tg Ab:	Thyroglobulin antibody
TPO Ab:	Thyroperoxidase antibody
TRAb:	Thyroid-stimulating hormone receptor antibody
TSI:	Thyroid-stimulating immunoglobulin
25(OH)D:	25-hydroxycholecalciferol.

Conflicts of Interest

The authors have no conflicts of interest to disclose.